[发明专利]一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法制备联苯‑4‑甲酰科立内酯的方法，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，加入溶剂S1和三苯氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，得到含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系，继续加入苯甲酰氯进行仲羟基位置的酰化反应，并加入溶剂S2，进行重结晶，得到科立内酯二醇双羟基衍生物；加入溶剂S3和酸溶液进行伯羟基位置的水解反应，制得联苯‑4‑甲酰科立内酯粗品；加入溶剂S4或/和S5，进行重结晶，一次性制备出相应旋光性的联苯‑4‑甲酰科立内酯。本发明避免了各步反应繁琐的反复重新投料；反应充分，副反应少，纯度高；后处理简单、收率高；并且操作简单，省时高效，节约物料，降低成本，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种联苯-4-甲酰科立内酯的制备方法，尤其涉及一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，属于化学药物制备的技术领域。

技术背景

前列腺素(Prostaglandins)是一类重要的内源性生理活性物质，是多种生理过程的重要介质，具有较高的药理活性。联苯-4-甲酰科立内酯(Corey lactonephenylbenzoate)是合成PGF2α前列腺素类药物的手性中间体，分子式为C21H20O5，化学名为六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯，通常包括(±)联苯-4-甲酰科立内酯(-)联苯-4-甲酰科立内酯和(+)联苯-4-甲酰科立内酯，其结构式如式1所示：

式1中，A：(±)联苯-4-甲酰科立内酯；B：(-)联苯-4-甲酰科立内酯；C：(+)联苯-4-甲酰科立内酯；

Pharmaceutical Idustry 1985,16(8),31-32报道，以2-氧杂二环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮为原料，经过五步反应合成联苯-4-甲酰科立内酯。该方法主要不足之处有：各步骤均需反复投料和后处理，步骤较多，操作繁琐；各步骤副反应多，中间体产物纯度低，纯化困难，收率低；消耗大量物料，成本高；反应周期长，不利于工业化生产。

由此可见，开发一种操作简单、步骤较少、高纯度、高收率、成本低、有益于工业化生产的联苯-4-甲酰科立内酯的制备方法是十分必要的。

发明内容

本发明为了克服现有技术的不足，提供一种联苯-4-甲酰科立内酯的制备方法，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，加入溶剂S1和三苯氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，得到含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系，继续加入苯甲酰氯进行仲羟基位置的酰化反应，并加入溶剂S2，进行重结晶，得到科立内酯二醇双羟基衍生物；加入溶剂S3和酸溶液进行伯羟基位置的水解反应，制得联苯-4-甲酰科立内酯粗品；加入重结晶溶剂进行重结晶，一次性制备出相应旋光性的联苯-4-甲酰科立内酯。

本发明的目的是通过以下方案实现的：

一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，一次性制备出相应旋光性的联苯-4-甲酰科立内酯，包含以下步骤：