[发明专利]一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法

说明书

本发明公开了一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法。是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，加入溶剂S₁和三苯氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，得到含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S₁反应体系，继续加入苯甲酰氯进行仲羟基位置的酰化反应，并加入溶剂S₂，进行重结晶，得到科立内酯二醇双羟基衍生物；加入溶剂S₃和酸溶液进行伯羟基位置的水解反应，制得苯甲酰科立内酯粗品；加入溶剂S₄或/和S₅，进行重结晶，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯。本发明避免各步反应反复重新投料繁琐；反应充分，副反应少，纯度高；后处理简单、收率高；并且操作简单，省时高效，节约物料，降低成本，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种苯甲酰科立内酯的制备方法，尤其涉及一种一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法，属于化学药物制备的技术领域。

技术背景

前列腺素是一类重要的内源性生理活性物质，是多种生理过程的重要介质，具有较高的药理活性，临床上前列腺素类药物主要是通过人工合成而来。苯甲酰科立内酯(Corey Lactone Benzoate)是合成前列腺素类药物重要中间体，其分子式为C₁₅H₁₆O₅，化学名为5-(苯甲酰氧基)六氢-4-(羟基甲基)-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，通常包括(±)苯甲酰科立内酯、(-)苯甲酰科立内酯和(+)苯甲酰科立内酯，结构式分别如下：

式1中，A：(±)苯甲酰科立内酯；B:(-)苯甲酰科立内酯；C：(+)苯甲酰科立内酯；

关于苯甲酰科立内酯的合成方法文献报道较少。美国专利US6353000和US6353014公开了一种从通过相应的醛还原得到苯甲酰科立内酯的方法。上述两种方法原料不够稳定，且不易获得，成本高，不利于工业化生产；中国专利CN201110452240.1公开了一种以科立内酯二苯甲酸酯脱掉一个苯甲酰基制备苯甲酰科立内酯的方法，此种方法原料损失大，工艺条件难于控制，纯度低、收率低；Pharmaceutical Idustry 1985,16(8),31-32公开了以2-氧杂二环[3.3.0] 辛-6-烯-3-酮为原料，合成联苯-4-甲酰科立内酯的方法，该方法的缺点主要有：各步骤均需反复投料和后处理，步骤较多，操作繁琐；各步骤副反应多，中间体产物纯度低，纯化困难，收率低；消耗大量物料，成本高；反应周期长，不利于工业化生产。

由此可见，开发一种操作简单、步骤较少、高纯度、高收率、成本低、有益于工业化生产的苯甲酰科立内酯的制备方法是十分必要的。

发明内容

本发明为了克服现有技术的不足，提供一种苯甲酰科立内酯的制备方法，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，加入溶剂S₁和三苯氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，得到含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S₁反应体系，继续加入苯甲酰氯进行仲羟基位置的酰化反应，并加入溶剂S₂，进行重结晶，得到科立内酯二醇双羟基衍生物；加入溶剂S₃和酸溶液进行伯羟基位置的水解反应，制得苯甲酰科立内酯粗品；加入溶剂S₄或/和S₅，进行重结晶，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯。

本发明的目的是通过以下方案实现的：

一种苯甲酰科立内酯的制备方法，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯，包含以下步骤：

(A)科立内酯二醇伯羟基衍生物的制备：向底部带滤芯的反应釜中加入溶剂S₁，加入科立内酯二醇，搅拌至溶解，再加入三苯基氯甲烷，进行伯羟基位置的烷基化反应，控温10-30℃条件下搅拌反应6-12h，至反应完全，得含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S₁反应体系；