[发明专利]一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑氯‑7‑氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：对7‑氮杂吲哚啉进行氯代反应制备5‑氯‑7‑氮杂吲哚啉，将制得的5‑氯‑7‑氮杂吲哚啉与甲苯混合加入反应釜中，加热至40‑60℃，之后加入催化剂，进行微波照射60‑90min，之后搅拌反应1‑2h，反应结束后，过滤，将滤液进行减压蒸馏去除甲苯，重结晶后制得5‑溴‑7‑氮杂吲哚。本申请的合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法。

背景技术

吲哚类化合物是杂环化合物中的一种重要分支，其具有多种生物活性，是自然界中分布最为广泛的杂环化合物。吲哚类化合物是重要的有机化工原料和产品，可以作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，在多个领域具有广泛的应用。

氮杂吲哚可以看做是吲哚的生物电子等排体，所以氮杂吲哚类化合物在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。在药理作用方面，氮杂吲哚类化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。其中，7-氮杂吲哚即是氮杂吲哚中重要的化合物。7-氮杂吲哚是将吲哚环7号键上的碳原子置换为氮原子，使得7-氮杂吲哚与吲哚在结构上发生变化，其物理化学性质都与吲哚不同。7-氮杂吲哚的衍生物可以抑制许多蛋白酶的活性，具有潜在的生物活性和药用价值，可以治疗心血管疾病、肿瘤以及糖尿病等众多疾病。7-氮杂吲哚在医学上应用的十分广泛，临床上对它的药理性质应用较多，其可以帮助患者治疗多种疾病，并为患者减轻一些疾病的困扰。7-氮杂吲哚的衍生物5-溴-7-氮杂吲哚是重要的抗肿瘤药物中间体，具有较高的研究价值。

中国专利CN200810136270.x公开了一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，包括如下步骤：(1)7-氮杂吲哚发生催化氢化反应生成二氢-7-氮杂吲哚；(2)二氢-7-氮杂吲哚在盐酸/双氧水的作用下发生氯代反应生成二氢-5-氯-7-氮杂吲哚；(3)二氢-5-氯-7-氮杂吲哚发生氧化脱氢反应生成5-氯-7-氮杂吲哚。该发明工艺路线设计合理，原料易得，收率高且成本低。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，该合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：

(1)将7-氮杂吲哚啉与二氯甲烷混合加入反应釜中，加入纳米二氧化钛粉末，加热至40-60℃，搅拌条件下加入三氯氧磷和三乙胺，进行紫外光照射，搅拌条件下持续反应2-3h，反应完成后降至室温，过滤后，将滤液减压蒸馏，将剩余液体加入冰水中，过滤，制得5-氯-7-氮杂吲哚啉；

(2)将制得的5-氯-7-氮杂吲哚啉与甲苯混合加入反应釜中，加热至40-60℃，之后加入催化剂，进行微波照射60-90min，之后搅拌反应1-2h，反应结束后，过滤，将滤液进行减压蒸馏去除甲苯，重结晶后制得5-溴-7-氮杂吲哚；

所述催化剂的制备方法为，将三氧化铬溶于水中，加热至40-50℃，加入γ-Al2O3粉末，搅拌6-8h，之后静置24-36h，之后在110℃条件下，抽真空干燥4-6h，制得三氧化铬-氧化铝复合物。

优选的，所述步骤(1)中7-氮杂吲哚啉与二氯甲烷的使用量摩尔体积比为2-3mol/L。

优选的，所述步骤(1)中7-氮杂吲哚啉与三氯氧磷的使用量摩尔比为1:1-1.2；三氯氧磷和三乙胺的使用摩尔比为1:1.2-1.5。

优选的，所述步骤(1)中7-氮杂吲哚啉与纳米二氧化钛的使用量质量比为2-3:1。