[发明专利]2β,3α,5α-三羟基雄甾-6-酮用于炎症反应的治疗

说明书

本发明公开了2β,3α,5α‑三羟基雄甾‑6‑酮、其氘代物或其药学上可接受的盐在制备治疗患者的炎症反应的药物中的应用。本发明证实了2β,3α,5α‑三羟基雄甾‑6‑酮通过下调炎症通路关键分子NF‑κB的表达来抑制小胶质细胞和巨噬细胞的激活，从而能够用于治疗炎症。

技术领域

本发明涉及2β,3α,5α-三羟基雄甾-6-酮的医药新用途，具体涉及2β,3α,5α-三羟基雄甾-6-酮在炎症反应的治疗中的应用。

背景技术

巨噬细胞普遍存在于血液、淋巴和组织中，是固有免疫细胞的一种，是机体的重要的参与天然免疫反应的细胞，具有杀灭细菌、吞噬病原菌、抗原递呈和分泌细胞因子等多项功能，在病原微生物与衰老细胞的清除、促进和抑制炎症反应、诱发适应性免疫反应及损伤组织的修复与重构过程中起着重要作用，既可以维持体内平衡状态，也对疾病的形成与治疗过程起重要作用。

不同PAMP（病原相关分子模式）和DAMP（损伤相关分子模式）可激巨噬细胞向不同方向发生极化，形成M1型和M2型巨噬细胞。例如，促炎因子IFN-γ、TNF以及LPS分别通过IFN-γR、TLR等受体及其下游信号通路NF-κB等刺激产生M1型巨噬细胞极化，极化后的巨噬细胞表达大量TNF-α、IL-1、NO、活性氧中间体等促炎因子，具有较强的抗原递呈能力，同时M1 型巨噬细胞促进Th1 型免疫应答，在炎症早期促进炎症反应，杀伤细胞内感染的病原体。而由IL-4、IL-13、免疫复合物、IL-10、糖皮质激素等诱导极化，活化后的M2 型巨噬细胞表达大量IL-10、TGF-β等抑炎因子，具备精氨酸酶1（(Arg1）、CD206、DC-SIGN、甘露醇受体、清道夫受体CD163、CCR2、CXCR1 等多种标志分子表达，M2 型巨噬细胞极化后主要激活Th2型免疫应答，主要参与抗炎反应、促进组织重构、纤维化以及肿瘤发展等病理过程。M1型、M2型巨噬细胞在特定的微环境下可以相互转换。

M1型巨噬细胞极化的巨噬细胞被认为参与了炎症性疾病、寄生虫感染、哮喘、心血管疾病、肿瘤等多种疾病过程，在其中均发挥重要作用。

小胶质细胞(microglia)是中枢神经系统的一种神经胶质细胞，约占整个胶质细胞的5～10%，小胶质细胞被广泛认为是脑和脊髓中的巨噬细胞，属于单核吞噬细胞族，是中枢神经系统内的主要免疫效应器。

作为常驻中枢神经系统的免疫效应细胞，小胶质细胞及其介导的神经炎症在中枢神经系统的损伤及疾病的转归过程中起着非常重要的作用。正常情况下，小胶质细胞胞体小，具有细长高度分支的突起，分支上有许多棘状突起。生理条件下，小胶质细胞处于静息状态，发挥免疫监视作用。当中枢神经系统受到炎症、感染和外伤等因素刺激时，小胶质细胞能迅速被激活继而介导多种免疫反应。激活的小胶质细胞体积变大、胞体变圆、细胞表面的突起消失，转变为阿米巴样巨噬细胞状态，能够迅速转移并吞噬清除凋亡神经元、突触及细胞碎片等，维持中枢神经系统内环境稳态，延缓神经退行性疾病发展进程。

临床和神经病理学研究表明激活的小胶质细胞在帕金森病、HIV脑病、多发性硬化和阿兹海默症等神经退化类疾病的发挥重要作用。同时过多激活或失控的小胶质细胞会引起神经毒性，是促炎因子和氧化应激的重要来源，如一氧化氮（NO)、氧自由基、蛋白水解酶、炎性因子如白介素1（IL-1)、肿瘤坏死因子α（TNF-α)与γ干扰素（INF-γ)等，导致脑组织损伤。同时爆发性分泌大量细胞因子和细胞毒性物质，在损伤所致炎症后期，则以分泌BDNF等神经营养因子为主，有利于神经元的营养及修复。

发明内容

本发明的发明人意外发现，2β,3α,5α-三羟基雄甾-6-酮通过下调炎症通路关键分子NF-κB的表达来抑制LPS诱导的小胶质细胞和巨噬细胞的激活，从而能够用于治疗炎。