[发明专利]一种可降解双响应智能高分子/硫化钼药物载体的制备方法

说明书

本发明属于高分子/无机复合材料和生物医学工程技术领域，涉及一种可降解双响应智能高分子/硫化钼药物载体的制备方法，先将pH敏感载药高分子聚乙二醇‑聚乙烯基苯甲醛嵌段聚合物和靶向基因巯基化的转铁蛋白修饰在光热转换材料MoS₂纳米点表面，然后通过席夫碱反应将抗肿瘤药物盐酸阿霉素键接在聚合物上，其制备工艺简单可控，重复性好，稳定性强，操作方便，成本低，环境友好，制备的药物载体在光热治疗以及药物缓释方面有很大的应用前景。

技术领域：

本发明属于高分子/无机复合材料和生物医学工程技术领域，具体涉及一种具有靶向性、光热特性、pH敏感性和生物降解特性的药物载体的制备方法，特别是一种可降解双响应智能高分子/硫化钼药物载体的制备方法，制备的药物载体不仅对肿瘤部位微环境做出敏感响应，而且对生物体内存在的生物分子GSH做出响应，导致载体解离成纳米点和聚合物链，使载体易于排出体外，减少载体在生物体内累积的毒性。

背景技术：

近年来随着智能高分子材料的发展和市场需求的提高，研究开发双重或者多重响应性的智能高分子材料成为重要发展方向。智能高分子是一类能够对环境微小的刺激做出敏感响应的功能高分子材料，能对特定的刺激信号产生响应，并会导致其自身的物理和化学性质发生变化。由于聚合物具有突出的稳定性和良好的生物相容性，响应性聚合物在生物材料方面应用越来越广泛，常用于作为药物、基因传递和药物控释的载体，逐渐成为一种新型的药物运输材料。通常报道的刺激信号包括温度、磁场、光、电场、pH值、氧化还原剂或者生物酶等，在这些响应性释放体系中，pH响应性药物释放体系引起更多关注，因为大多数肿瘤部位的pH值低于正常组织和血液，基于这一点，可以设计一种在正常组织和血液中负载药物不释放，而在pH值偏低的肿瘤部位释放的药物递送及pH响应性释放体系。

目前，传统的化学治疗存在靶向性差、毒副作用大、临床治疗效果欠佳等缺点，并且单一的传统治疗手段效果不甚理想，所以具备靶向性、高疗效、低毒副作用的联合治疗方式受到越来越多的关注和研究。因此，具有光致发热特性的生物材料引起人们更大的研究兴趣，因为光的强度和波长更易于调控。光热治疗技术是一种新兴的微/无创治疗肿瘤的手段，具有快速、高效、微创和毒副作用小等优点，光热治疗技术的关键在于光热转换材料。过渡金属二硫化钼因其结构与石墨烯相似，亦被研究应用于生物医药领域，但由于其溶解性及生物相容性差，限制了它在生物体中的应用，为了提高二维硫化物的分散性，人们尝试对纳米片进行表面修饰，提高其生物相容性，并用于光热治疗。

但是，一个理想的肿瘤治疗平台并不仅仅具有高药物负载量、高细胞杀死率就可以满足的，如果不具有肿瘤选择性，不仅会降低药效，起不到治疗效果，并且还增加药物和光热制剂对正常组织的毒副作用。因此，设计具有特异性的靶向治疗体系显得尤为重要，但迄今为止光热材料在肿瘤靶向性方面的研究报道较少。另外，为了进一步增强化学药物治疗效果，选择智能响应性药物释放体系，有效控制药物在病变部位的浓度，对肿瘤化学药物治疗至关重要。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，寻求设计一种新型的具有肿瘤靶向性、pH响应性药物自控释放、光热治疗及生物降解的智能高分子/硫化钼药物载体的制备方法，并将药物载体应用于肿瘤治疗,，先将pH敏感载药高分子聚乙二醇-聚乙烯基苯甲醛嵌段聚合物(P(PEG-A)-b-PVB)和靶向基因巯基化的转铁蛋白(Tf)修饰在光热转换材料MoS₂纳米点表面，然后通过席夫碱反应将抗肿瘤药物盐酸阿霉素(DOX)键接在聚合物上，利用高分子与抗肿瘤药物盐酸阿霉素(DOX)之间形成pH敏感的C＝N键，在较低pH环境下易水解的特性，可以实现药物在肿瘤细胞内的可控释放，并且在体外NIR激光刺激下，MoS₂纳米点吸收NIR光转化为热量，导致肿瘤细胞消融死亡，而且由于药物载体表面带有靶向基因转铁蛋白，能够主动靶向肿瘤细胞，极大地提高光热材料及化疗药物在肿瘤部位的富集量，提高了肿瘤治疗效果，同时降低了药物和光热剂对正常组织的毒副作用。更重要的是，药物载体还能在GSH作用下发生解离，减少了载体在体内积累的毒性。

为了实现上述目的，本发明的具体制备工艺过程为：