[发明专利]噻吗洛尔类化合物及马来酸噻吗洛尔有关杂质分离方法及其应用

权利要求书

1.一种马来酸噻吗洛尔有关杂质和/或噻吗洛尔类化合物的分离方法，其特征在于，包含以下步骤：采用高效液相色谱法对样品进行分离，即可；

所述样品为包含马来酸噻吗洛尔有关杂质、噻吗洛尔类化合物和马来酸噻吗洛尔类化合物中的任意两种或两种以上化合物的混合物；

所述噻吗洛尔类化合物为包含任意比例的R-噻吗洛尔和S-噻吗洛尔；

所述马来酸噻吗洛尔有关杂质包含马来酸、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I、杂质G和杂质F中的一种或多种；

所述马来酸噻吗洛尔类化合物包含任意比例的S-马来酸噻吗洛尔和/或R-马来酸噻吗洛尔；

所述杂质B为(R)-3-(叔丁氨基)-2-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-1-丙醇，和/或(S)-3-(叔丁氨基)-2-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-1-丙醇；

所述杂质C为(R)-N-(叔丁基)-2，3-二-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-1-丙胺，和/或，(2S)-N-(叔丁基)-2，3-二-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-1-丙胺；

所述杂质D为4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-醇；

所述杂质E为(R，2Z)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-顺丁烯二酸单异丙酯；

所述杂质G为4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3(二氢)-酮-1-氧化物；

所述杂质I为(2R)-1-(乙基氨基)-3-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-2-丙醇，和/或(2S)-1-(乙基氨基)-3-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-2-丙醇；

所述杂质F为3-氯-4-吗啡基-1,2,5-噻二唑；

所述的高效液相色谱法中的色谱柱为填料为硅胶表面共价键合-奎宁(8S,9R)-(1S,2S)-环己基氨基磺酸衍生物的硅胶色谱柱。

2.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述色谱柱为ZWIX(+)。

3.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，

所述噻吗洛尔类化合物为R-噻吗洛尔和/或S-噻吗洛尔；

和/或，所述马来酸噻吗洛尔有关杂质为马来酸、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I、杂质G和杂质F中的一种或多种；

和/或，所述样品为所述马来酸噻吗洛尔有关杂质、所述马来酸噻吗洛尔类化合物和所述噻吗洛尔类化合物中的任意两种或两种以上化合物组成的混合物。

4.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述样品为R-噻吗洛尔和S-噻吗洛尔的混合物时，所述R-噻吗洛尔和S-噻吗洛尔的比例为0.01:0.99～0.99:0.01；

和/或，所述样品为R-噻吗洛尔和S-马来酸噻吗洛尔的混合物时，所述R-噻吗洛尔和S-马来酸噻吗洛尔的比例为0.01:0.99～0.99:0.01；

和/或，所述样品中含有马来酸时，所述马来酸在所述样品中的含量为1％～10％。

5.如权利要求4所述的分离方法，其特征在于，所述样品为R-噻吗洛尔和S-噻吗洛尔的混合物时，所述R-噻吗洛尔和S-噻吗洛尔的比例为1:9；

和/或，所述样品为R-噻吗洛尔和S-马来酸噻吗洛尔的混合物时，所述R-噻吗洛尔和S-马来酸噻吗洛尔的比例为1:9；

和/或，所述样品中含有马来酸时，所述马来酸在所述样品中的含量为1.37％。

6.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述高效液相色谱法中的流动相溶剂采用醇类溶剂和/或腈类溶剂。

7.如权利要求6所述的分离方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述腈类溶剂为乙腈。

8.如权利要求6所述的分离方法，其特征在于，所述高效液相色谱法中的流动相溶剂为甲醇和乙腈。