[发明专利]HEATR4基因作为诊断骨质疏松症的生物标志物

说明书

本发明公开了HEATR4基因可以作为骨质疏松症早期诊断的分子标志物。本发明首先利用高通量测序检测小样本研究对象差异基因的表达情况，然后使用QPCR在大样本中进行差异表达基因的验证。本发明的研究成果表明可以通过检测血液中HEATR4基因表达情况来判断受试者是否患有骨质疏松症，该检测方法可用于骨质疏松症的早期诊断，具有及时性、准确性的特点。

技术领域

本发明属于分子诊断领域，涉及一种用于骨质疏松症诊断的分子标志物，具体涉及血液中的分子标志物-HEATR4基因在制备诊断骨质疏松症的产品中的应用。

背景技术

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是多种原因引起的一组骨病，骨组织有正常的钙化，钙盐与基质呈正常比例，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。在多数骨质疏松中，骨组织的减少主要由于骨质吸收增多所致。以骨骼疼痛、易于骨折为特征。

世界卫生组织已将骨质疏松列为仅次于心血管疾病的第二大危害人类健康的疾病。据中国健康促进基金会最新发布的《2013中国骨质疏松骨折防治蓝皮书》显示，骨质疏松骨折是一种脆性骨折，即在受到轻微创伤或日常活动中遭受低能量外伤即可发生的骨折。骨质疏松骨折的常见部位是脊椎、髋骨和前臂远端。我国50岁以上人群约6944万人患有骨质疏松症，约2.1亿人骨量偏低。北京等地区流行病学调查显示，50岁以上女性脊椎骨折的患病率为15％，相当于每7个50岁以上的女性中就有一个发生过脊椎骨折。

骨质疏松症的检测包括实验室检查指标的检测和辅助检测。

实验室检查指标：

骨质疏松症患者部分血清学生化指标可以反应骨转换(包括骨形成和骨吸收)状态，在骨的高转换状态(例如Ⅰ型骨质疏松症)下，这些指标可以升高，也可用于监测治疗的早期反应。但其在骨质疏松症中的临床意义仍有待于进一步研究。这些生化测量指标包括：骨特异的碱性磷酸酶(Bone-specific alkaline phosphatase，反应骨形成)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrated resistant acid phosphatse，反应骨吸收)、骨钙素(Osteocalcin，反应骨形成)、Ⅰ型原胶原肽(Type I procollagenpeptidase，反应骨形成)、尿吡啶啉(Urinary pyridinoline)和脱氧吡啶啉(Urinary deoxypyridinoline，反应骨吸收)、Ⅰ型胶原的N-C-末端交联肽(cross-linked N-and C-telopeptide of type I collagen，反应骨吸收)。正如前面所提到的，使用生化指标检测骨质疏松症的精确度不够。

辅助检查：包括骨影像学检查和骨密度检测。辅助检查的对象一般都是骨质疏松症的晚期患者，不能用于早期骨质疏松症患者的筛查。

基于现有技术中检测骨质疏松症的手段的局限性，寻找一种有效的能够在早期即可诊断骨质疏松症发生的方法是亟待解决的问题。

近年来，遗传因素已经成为了骨生物学中最活跃的研究领域之一，很多基因已经被确定为调节古骨密度的候选基因。这些候选基因大多数都是影响骨代谢的基因。如维生素D受体(VDR)、脂蛋白受体相关基因5(LRP5)、I型胶原蛋白(COLIA1)、雌激素受体α、转化生长因子TGFβ1、骨形态发生蛋白(BMPs)、Runx2、Osterix(Osx)、Sclerostin、TCIRG1、IGF-1、IL-1(骨质疏松症，张弛，中国骨质疏松杂志，2010年10月，802-813)。此外，已经有相当数量的专利申请涉及骨质疏松症的基因诊断，如申请号为：201610272604.0、201610922798.4、201510628024.6、201510628081.4、201510725408.X、201510628042.4、201610530383.2、201510629348.1、201510627056.4、201510627060.0、201610555353.7的专利。可见利用基因来诊断骨质疏松症成为了今后骨质疏松症早期诊断的发展趋势。

发明内容