[发明专利]5α-雄甾-3β,5,6β-三醇在制备治疗脑小血管病的药物中的应用

说明书

本发明公开了5α‑雄甾‑3β,5,6β‑三醇、其氘代物或其药学上可接受的盐在制备治疗患者的脑小血管病的药物中的应用。所述脑小血管病优选是脑微出血。所述脑微出血为自发性脑微出血、药物相关性脑微出血或创伤性脑微出血。本发明证实5α‑雄甾‑3β,5,6β‑三醇显著增强血管外血红蛋白的清除，从而可用于治疗脑小血管病。

技术领域

本发明涉及5α-雄甾-3β,5,6β-三醇（5α-androst-3β,5,6β-triol, “Triol”）的医药新用途，具体涉及5α-雄甾-3β,5,6β-三醇在脑小血管病治疗中的应用。

背景技术

脑小血管指脑的小的穿支动脉和小动脉(直径40 ~200μm)、毛细血管及小静脉,它们构成了脑组织血供的基本单位，对脑功能的维持起着重要作用^（1）。脑大、小血管共同构成了脑血管树（vascular tree），它们在结构上有连续性，共同受到血流动力学影响，共同暴露于危险因素，因此脑大、小血管病变从理论上应具有严重程度的平行相关性。但在临床工作中常常会发现二者的不一致性，例如常常发现有严重脑小血管病变但并不合并脑大动脉狭窄的患者，反之亦然^（2）。

脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD) 泛指上述小血管的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征^（3），习惯上多指小的穿支动脉和小动脉病变所导致的临床和影像学表现。CSVD 主要以卒中(深部小梗死、脑出血)、认知和情感障碍及总体功能下降为突出的临床表现，影像学上则突出表现为腔隙性梗死（lacunarinfarction，LI）、腔隙(lacune)、脑白质病变(white matter lesions, WML)、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，EPVS）及脑微出血（cerebral microbleeds, CMB）等^（1）。

CSVD的具体发病机制与血管内皮功能障碍、血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)受损、炎性机制、遗传因素、缺血低灌注损伤有关，其中BBB受损是核心机制。BBB受损破坏导致通透性增加，血液成分外渗至血管周围组织和脑实质，继而造成相应的病理生理学改变，导致CSVD相关的影像学和病理学变化^（4）。

脑微出血为脑小血管疾病表现的一种，是脑内微小血管病变所致的一种脑实质亚临床损害，以微量血液外漏为特征，红细胞溢出血管外可产生含铁血黄素影像，依病变的新旧，血管周围可见新鲜红细胞，或含铁血黄素颗粒沉积，或为吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。

CMB表现在T2*加权序列(或对磁化率敏感的其他序列)上小区域信号缺失的病灶，病灶周边有晕染。病灶直径一般在2～5 mm，最大可至10 mm ⁽⁵⁾。MR影像上的这些病灶称为“信号空洞(signal void)”、“敏感伪影(susceptibility artifact)”、“黑洞(blackhole)”、“小点(dot)”、“微出血(microbleed)”、“陈旧性微出血(old microbleed，OMB)”、“多灶性信号丧失损害(multifocal signal loss lesion)”或“微出血(microhemorrhage，MH)”。其通常分布在皮质与皮质下交界的区域、皮质深部的灰质核团、大脑半球白质、脑干及小脑。磁敏感加权成像序列(SWI)对CMBs的敏感率高于T2*W-GRE序列。