[发明专利]一种头孢西酮钠化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢西酮钠化合物的制备方法。本发明采用7‑ACA与化合物Ⅲ反应制备化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ进行酰胺化反应，成盐，精制得到头孢西酮钠(Ⅰ)精品。该反应工艺路线简单，总收率及纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及抗感染药物头孢西酮钠化合物的制备方 法。

背景技术

头孢西酮(cefazedone)于20世纪70年代末，由E Merck，Darmstadt实验 室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。头孢西酮为半合成头孢菌素类抗生素 主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达成抑制和杀菌的目的。对临床常见的 革兰阳性和部分革兰阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、 泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感均引起 感染的治疗。

头孢西酮钠的化学名称为：(6R，7R)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基-2-巯甲 基)-7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸钠盐，其结构见式Ⅰ。

目前关于头孢西酮的合成工艺主要有以下几种：

1)美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA 为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃条件下反应2-10小时，生成的化合物经 过去酰化反应得到目标产物，所制得的头孢西酮的合成路线较长，副反应多杂质 多，纯化困难。

2)专利DE2345402报道了头孢西酮的合成工艺，其合成路线由7-氨基头孢 烷酸叔丁酯(1)和(2)3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)条件下， 得到7-头孢烷酸叔丁酯(3)，用三氟乙酸水解得到相应的酸(4)，最后与5-甲基 -1,3,4-噻二唑-2-硫醇(V)通过NaHCO₃在热的水和丙酮混合液缩合反应而得目标 产物。

具体合成路线见下：

此路线头孢西酮的价格昂贵的缩合剂DCC，需要控制在无水条件下反应， 反应条件比较苛刻，不适合工业化大生产。

3)以7-ACA为原料合成头孢西酮也有报道，具体是以7-ACA与2-巯基-5- 甲基-1,3,4-噻二唑反应，再与3,5-二氯吡啶酮乙酸得头孢西酮。

该合成路线尽管路线简化，但当中间体d与化合物e反生酰胺化反应时，中 间体d中的羧基基团会参与竞争反应，造成最终产物收率不高。

上述路线存在合成过程中副反应较多，使产品总收率降低的缺陷。本发明为 了解决现有技术中存在的问题，提供一种合成路线，产品总收率及纯度高，副反 应少，适合工业化生产。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的头孢西酮钠的制备方 法，该制备方法反应过程可控，产品总收率及纯度较高，产品副产物少，适合工 业化生产。

本发明合成路线如下：

一种头孢西酮钠化合物的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：

a、7-ACA(Ⅱ)与化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ；

b、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在三甲基铝条件下进行酰胺化反应，成盐制备头孢西酮钠(Ⅰ)粗品；

c、对制备的头孢西酮钠(Ⅰ)粗品进行精制；

作为优选地，步骤b的反应溶剂为乙腈或甲苯；化合物Ⅴ与三甲基铝摩尔比 为1:1-1.1；化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1；反应温度为30～35℃，反应时 间为5～6h。