[发明专利]含酰肼结构的化合物、制备方法及其用途

说明书

本发明涉及COMT抑制剂领域。具体而言，本发明涉及一类含酰肼结构的化合物，可作为COMT抑制剂、其制备方法以及在制备治疗精神分裂症等中的应用。其中，R选自H、C₁‑C₅的烷基。

技术领域

本发明涉及COMT抑制剂的领域。具体地讲，本发明涉及对抑制COMT而产生治疗作用的一类含酰肼结构的化合物，可作为COMT抑制剂、其制备方法以及在治疗精神分裂症上的用途。

背景技术

精神分裂症的症状通常分成三类：阳性，阴性和认知。阳性症状包括幻觉，错觉和混乱的行为，而阴性症状具有缺少愉快感和/或对生活的兴趣的特征。认知缺陷包括对想法的组织和对任务的优先化方面的困难。患有双相障碍的患者通常显示出从严重的抑郁到严重的躁狂的周期性的情绪变化(伴有或不伴有精神病的特征)。精神分裂症和双相障碍属于引起重叠的认知缺陷的最严重类型的精神障碍并且所述疾病趋向于是慢性的/进行性的。与阳性症状相比，精神分裂症的阴性和认知症状被认为对长期的失能，治疗后果和机能恢复具有更大的影响。对治疗的不满是由于缺少效能或无法忍受且不能接受的副作用所引起的。已发现所述副作用与重要的新陈代谢，锥体外系，催乳素和心脏方面的不良事件有关(参见Lieberman et al.,N.Engl.J.Med.2005,353:1209-1223)。

尽管有多条通路被认为涉及导致阴性和认知症状的精神分裂症的发病机理，但更多的关注已经集中于前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少。前额叶皮层中多巴胺神经传递减少的证据得到了精神分裂症患者中区域性脑血流量减少或背外侧的前额叶皮层的活动减退的支持。已经发现精神分裂症相关的前额叶缺陷(与治疗或精神病状态无关)与评价前额叶参与(prefrontal engagement)的执行功能任务(例如n-back或Wisconsin CardSorting Test)中的糟糕表现有关。除执行控制功能中的缺陷之外，前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少与若干种脑活动有关，包括注意，享乐性的活动，本能性反馈(naturalrewards)，以及生物学活动(诸如细胞信号传导)。因此，选择性增强前额叶皮层内部的多巴胺神经传递的化合物可能具有治疗认知和阴性症状的治疗学潜能。

脑中的多巴胺水平是由生物合成和释放，以及其扩散速率，再摄取和降解所决定的。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是牵涉皮层中多巴胺分解的重要的酶。COMT将多巴胺转化成3-甲氧酪胺并将多巴胺代谢物二羟基苯基乙酸(DOPAC)转化成高香草酸(HVA)。事实上，COMT作用于各种生物源的儿茶酚胺类和儿茶酚雌激素类，膳食植物化学物质和抗坏血酸。在皮层下的结构(例如纹状体)中，多巴胺能信号主要受多巴胺从突触间隙中的消除(通过多巴胺转运体(DAT)和/或去甲肾上腺素转运体(NET)的快速摄取)的调节。在前额叶皮层中的多巴胺传递的调节是显著不同的。DAT以较低的密度表达于前额叶皮层(在此多巴胺通过NET的摄取，扩散或COMT和单胺氧化酶的代谢作用而消除)内的突触中。因此，COMT抑制剂将会被预期选择性地增加皮层多巴胺能信号并借此改善认知功能。