[发明专利]基于机器学习和多种统计学原理的癌症驱动基因鉴定方法

权利要求书

1.一种基于机器学习和多种统计学原理的癌症驱动基因鉴定方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将数据整理为标准格式：要求输入数据格式为基因组图谱工程通用的突变注释文件格式，或者含有7列关键数据的文件，这些关键数据为：第1列是基因名称，第5列为基因所在染色体序号，第6列为基因突变序列起始位置，第9列为基因突变分类，第11列为突变基因序列对应的正常参考序列，第13列为突变基因序列，第16列为基因突变所在的样本序号；

(2)计算背景变异率：采用经验贝叶斯方法计算基因突变的背景变异率；同义突变和非同义突变分别服从以下分布：

P ( n p g t s i l , β p g t ) = ( β p g t N g t s i l ) n p g t s i l n p g t s i l ! e - β p g t N g t s i l ]]>

P ( n p g t n o n , θ p g t ) = ( θ p g t N g t n o n ) n p g t n o n n p g t n p n ! e - θ p g t N p g t n o n ]]>

p代表输入数据中的样本编号，g代表基因名，t代表突变类型；代表g基因上的t类型同义突变可能发生的个数，代表g基因上的t类型非同义突变可能发生的个数，和分别代表p样本、g基因上的t类型同义和非同义突变实际发生数目；βpgt代表p样本、g基因上的t类型突变发生的背景变异率，θpgt代表p样本、g基因上的t类型突变的总变异率，θpgt＝βpgt+αgt，其中αgt代表g基因上的t类型突变的发生率；背景变异率根据下式计算：

β p g t = γ ^ + n p g t s i l γ ^ + δ ^ + N g t n o n ]]>

其中，P为样本总数；

(3)统计学检验癌症驱动基因：对各个基因进行假设检验，以此判断某基因是否为驱动基因；对于待检验基因g，原假设为H0:αg1＝…＝αgT＝0，T为突变类型总数，备择假设为检验统计量为得分检验：

S g w e i g h t = Σ t = 1 T ω t Σ p = 1 P U ( θ p g t ) Σ t = 1 T ω t 2 Σ p = 1 P I ( θ p g t ) → N ( 0 , 1 ) ]]>

其中，ωt为衡量t类型突变的功能性后果的权重参数，对于训练数据中的基因，根据机器学习思想其权重参数计算公式为：对于不在训练数据中的基因，权重为训练基因权重的均值；

(4)蒙特卡洛模拟统计量分布：步骤(3)中的得分检验在样本量足够大的情况下，统计量的理论分布是标准正态分布；由于基因突变频率非常低，某基因发生突变的样本数很少，导致统计量实际分布不满足标准正态分布，因此需要人工模拟统计量的分布来计算统计量的可能性；由于服从泊松分布，故根据以下分布人工产生突变数据：

n p g t n o n - s i m ~ P o i s s o n ( N g t n o n β ^ p g t ) ]]>

其中为模拟产生数据，为βpgt的估计值；把模拟数据代入检验统计量公式即可得到模拟分布，再用真实数据代入统计量计算真实统计量值，根据模拟分布即可得到统计显著性P值；

(5)P值调整：根据Benjamini–Hochberg方法调整各个基因的显著性P值，即Padjvalue＝pvalue*G/r，其中Padjvalue是调整后的P值，pvalue是原始p值，G是进行假设检验的基因总数，r是在所有基因按其p值降序排列后的序号；显著性P值在阈值范围内的基因为驱动基因。