[发明专利]一种嵌合抗原受体及其应用

说明书

本发明涉及肿瘤的细胞免疫治疗领域，尤其涉及一种嵌合抗原受体及其应用，所述嵌合抗原受体包含识别疟原虫蛋白VAR2CSA、疟原虫蛋白VAR2CSA上的蛋白标签或能够标记疟原虫蛋白VAR2CSA的化合物中的任意一种或至少两种的组合的结构域。本发明所述嵌合抗原受体可以识别VAR2CSA蛋白或者VAR2CSA蛋白中能够与胎盘样硫酸软骨素(pl‑CSA)结合的任意一个或至少两个结构域的重组蛋白(rVAR2)，所述VAR2CSA蛋白或者rVAR2蛋白通过结合肿瘤细胞表面的pl‑CSA从而具有靶向多种不同类型肿瘤细胞的能力，几乎95％来源于癌症患者的人类癌细胞系都能被靶向，不仅如此，其可以作为治疗癌症的药物，作用可以进行调控，为癌症治疗打开了一个新思路。

技术领域

本发明涉及肿瘤的细胞免疫治疗领域，尤其涉及一种嵌合抗原受体及其应用，具体为以VAR2CSA蛋白为结合域的嵌合抗原受体及其在肿瘤治疗中的应用。

背景技术

癌症是仅次于心血管疾病的世界第二大致死性疾病，仅2015年全世界就有约880万人因癌症死亡(GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators,Lancet.2016,388(10053):1459-1544.)。免疫治疗被认为是继手术、放疗和化疗之后的第四种癌症治疗方法。其中，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor(CAR)T-Cell Immunotherapy,CAR-T)是近年来最热门也是最成功的细胞免疫疗法，其在B细胞白血病和B细胞淋巴瘤的治疗上取得了巨大的成功(Porter et al.,N Engl JMed.2011,365(8):725-33；Grupp et al.,N Engl J Med.2013,368(16):1509-18；Gill etal.,Blood Rev.2016,30(3):157-67.)，其在实体瘤治疗领域的潜力也正在被挖掘(Newicket al.,Annu Rev Med.2017,68:139-152.)。

与肿瘤疫苗在临床试验中的低客观缓解率相比，细胞免疫疗法更值得期待(Rosenberg et al.,Nat Med.2004,10(9):909-15.)。但不同于传统的过继性细胞免疫治疗(例如肿瘤浸润性T淋巴细胞(TIL)的分离和体外扩增回输疗法(Rosenberg andRestifo,Science.2015,348(6230):62-8.)、DC-CIK疗法(Mesiano et al.,Expert OpinBiol Ther.2012,12(6):673-84.)和工程化的T细胞抗原受体T细胞(TCR-T)疗法(Klebanoff et al.,Nat Med.2016,22(1):26-36.)，CAR-T技术能够将CAR分子重组导入CD3阳性的T细胞，与靶细胞的结合不依赖MHC分子的介导，避开了自然状态下免疫细胞对癌细胞清除所依赖的诸多中间环节，使得CAR-T细胞能够精准识别癌细胞的抗原直接靶向杀伤癌细胞(Fesnak et al.,Nat Rev Cancer.2016,16(9):566-81；Lim and June,Cell.2017,168(4):724-740.)。相对于以特异性针对CTLA-4与PD-1/PD-L1的抗体为代表的免疫检查点阻断剂治疗(Pauken et al.,Science.2016,354(6316):1160-1165.)，CAR-T细胞能够在癌症病人体内增殖并维持其抗肿瘤活性，理论上CAR-T的治疗将比免疫检查点阻断剂治疗更持久。