[发明专利]一种蛋白激酶抑制剂

说明书

本发明涉及对蛋白激酶具有活性的新的氘代和非氘代环化合物及其相应的盐，特别是这些化合物用于对蛋白激酶的抑制作用。另外，本发明还涉及使用上述化合物及其盐制备治疗蛋白激酶介导的哺乳动物疾病或病症的用途。

技术领域：

本发明涉及一种新的氘代和非氘代的环状化合物及其盐，以及使用这些化合物制备治疗蛋白激酶介导的疾病或症状(如自身免疫性疾病和癌症)药物的用途。本发明还涉及含有所述化合物的制剂，以及该化合物与其它药物的复方制剂。

背景技术：

本节提供的信息和所引用的参考文献仅限于帮助读者理解，并非本发明的现有技术。

正如Lahiry等所述，确定疾病发生发展的分子机制是提高对人类某些疾病预防和治疗的主要挑战。(Lahiry P et al.Kinase mutations in human diseases：interpreting genotype-phenotype.Nat Rev Genet,2010：11(1)：60-74)。

其中一个深入研究的主题是蛋白酪氨酸激酶(PTKs)的异常调节在人类疾病中的作用(Lahiry同上)。蛋白激酶调节细胞信号的传导，其功能失调常见于癌症、自身免疫性疾病和许多其他疾病(Lahiry同上；Vargas L et al，Inhibitor of BTK and ITK：state ofthe new drugs for cancer(2)：130-9；Nobel ME et al.Proteinase kinaseinhibitors：insights into drug design from structure.Science.2004；303：1800-1805)。人类基因组编码超过500种蛋白质激酶，它们在催化结构域的基因序列和空间结构相似，但是催化调节方式明显不同(Manning G et al.The protein kinase complementof the human genome.Science.2002；298：1912-1934；Nobel同上)。蛋白激酶调节控制参与关键生理功能信号的转导级联，这些生理功能包括细胞生长和增殖、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、应激反应、转录调节、异常有丝分裂、血管发生、异常内皮细胞或血管发育期间的细胞-基质相互作用、炎症、Jun-N末端激酶(JNK)信号转导以及其他几种细胞功能(Manning同上)。

蛋白激酶抑制剂抑制癌细胞中过度活跃的蛋白激酶，已成为有希望的治疗癌症的药物(Gross S et al，Targeting cancer with kinase inhibitors.J ClinInvest.2015；125(5)：1780-1789；Vargas同上)。

部分蛋白激酶包括：ABL、ACK、ARG、BLK、BMX、BRK、BTK、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA1、FGR、FMS、FRK、FYN(a)、FYN(b)、HCK、KIT、LCK、LYNa、PDGFRα、PDGFRβ、SRC、SRM、YES、PIK3CA/PIK3R1(Manning同上)。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，这些疾病包括良性和恶性肿瘤以及免疫和神经系统的疾病。

本发明的新化合物能够抑制一种或多种蛋白激酶的活性，有望用于治疗蛋白激酶介导的疾病或症状。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够抑制蛋白激酶活性的新型氘代和非氘代环化合物及其盐。

本发明的另一目的是使用这些化合物制备治疗蛋白激酶介导的哺乳动物疾病或症状的药物。

一方面，本发明提供了具有以下式I结构的化合物：

还包括该化合物所有的盐、前体药、对映异构体和几种对映异构体的混合物；

其中，W1、W2和W3分别为氢或氘；Y是碳或氮；R1是—Q—A，其中，Q是直接将A与环碳原子连接的单键，或者将A与环碳原子连接的亚甲基或亚乙基；