[发明专利]包含酪氨酸蛋白激酶抑制剂的剂型组合物

说明书

本发明一般涉及药物片剂组合物，其包含富马酸和化合物(S)‑2‑(3′‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑((5‑(2‑甲基‑4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑6‑氧代‑1，6‑二氢‑[3，4′‑联吡啶]‑2′‑基)‑7，7‑二甲基‑2，3，4，6，7，8‑六氢‑1H‑环戊并[4，5]吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑1‑酮游离碱，其为酪氨酸蛋白激酶抑制剂。本发明还涉及包含至少一种聚合物和酪氨酸蛋白激酶抑制剂游离碱化合物的无定形固体分散体。本发明还涉及酪氨酸蛋白激酶抑制剂游离碱化合物的晶体甲磺酸盐、晶体氯化物盐和晶体硫酸盐。在一些方面，所述晶体盐是单一多晶型物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年2月29日提交的美国临时申请顺序号62/301,373的优先权权益，其全部内容并入本文。

发明领域

本发明的领域一般涉及包含抑制酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性的化合物的药物剂型组合物，其可用于治疗由Btk介导的障碍，包括炎症、免疫疾病和癌症。

背景

蛋白激酶是人类最大的酶类家族，包括500多种蛋白质。酪氨酸蛋白激酶(Btk)是酪氨酸激酶的Tec家族的成员，并且是早期B-细胞发育以及成熟B-细胞活化、信号传导和存活的调节剂。

通过B-细胞受体(BCR)的B-细胞信号传导可导致广泛的生物学输出，其依次取决于B-细胞的发育阶段。BCR信号的幅度和持续时间必须精确调节。异常的BCR-介导的信号传导可导致B-细胞活化失调和/或致病性自身抗体的形成，从而导致多种自身免疫和/或炎性疾病。Btk在人类中的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B-细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、T-细胞-非依赖性免疫应答受损和BCR刺激时持续钙信号明显减弱有关。在Btk缺陷型小鼠模型中已经建立了Btk在过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的作用的证据。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准小鼠临床前期模型中，Btk缺陷已显示导致疾病进展的显著改善。此外，Btk缺陷型小鼠还可能对发展中的胶原诱导的关节炎具有抵抗性，并且可能不易感葡萄球菌诱导的关节炎。大量证据支持B-细胞和体液免疫系统在自身免疫性和/或炎性疾病的发病机制中的作用。开发用于消耗B-细胞的基于蛋白质的治疗剂(例如Rituxan)代表了治疗许多自身免疫性和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B-细胞活化中的作用，Btk抑制剂可用作B-细胞介导的致病活性(例如自身抗体产生)的抑制剂。Btk也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并已显示对这些细胞的功能是重要的。例如，小鼠中的Btk缺陷与IgE-介导的肥大细胞活化受损(TNF-α和其它炎性细胞因子释放的显著减少)相关联，并且人类中的Btk缺陷与激活的单核细胞的TNF-α产生显著减少相关。