[发明专利]EP4受体拮抗剂用于治疗NASH相关肝癌的用途

说明书

本发明涉及用于治疗人或动物中的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝癌的前列腺素E2受体4(EP4)拮抗剂。该方法包括施用化合物A、化合物B或化合物C中的一种或多种或其药学上可接受的盐作为EP4拮抗剂。该方法可以包括含有EP4拮抗剂并且可以包含一种或多种其他活性剂和/或治疗剂的药物组合物。

技术领域

本发明涉及用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝癌的前列腺素E2受体4(EP4)拮抗剂。治疗NASH相关肝癌的方法包括向人或动物施用4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基](以下称“化合物A”)、4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸(以下称“化合物B”)或3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲(以下称为“化合物C”)中的任一种，或其药学上可接受的盐作为EP4拮抗剂(以下称为“本发明的化合物”)，或者包括本发明化合物的药物组合物。治疗方法包括向患有NASH相关肝癌的人或动物施用单独本发明化合物，或与一种或多种其他活性剂和/或治疗组合施用。治疗方法还包括通过EP4拮抗剂，包括本发明化合物，调节特定免疫细胞功能和/或其在NASH相关肝癌的肿瘤组织中的分布的疗法。此外，本发明涉及包括本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或试剂盒。在下文中，“本发明的化合物”包括单独的化合物A、化合物B和化合物C中的任何一种或其组合，或这些化合物中任何一种的药学上可接受的盐。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是美国慢性肝病最常见的原因，估计成年人群的患病率为30％至40％。尽管普遍认为只有5％至20％的NAFLD患者符合非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的组织病理学标准，但这仍然意味着全国2％至5％的人群处在增加的发展成肝硬化的风险中。肝硬化本身是包括肝细胞癌(HCC)在内的肝癌的充分危险因素。肥胖也可能导致发生HCC的风险，群体研究的meta分析显示肥胖患者的HCC发生风险增加了90％。这可能部分解释了发达国家中HCC率逐渐增长以及在过去的二十年中美国HCC年发病率增加80％(非专利文献1：Torres等,Semin Liver Dis.,2012,32(1)：30-38)。

更令人担忧的是HCC已被证实发生在非肝硬化NASH患者身上。总体上，这些数据提供了强有力的证据表明HCC在非肝硬化NASH患者中的发生率可能高于肝硬化NASH患者，但这需要更大规模的前瞻性研究来获得发病率。已经很好地确定了NASH和肝癌之间的关系。大型案例研究已经证实了并发代谢综合征的特定表型的老年人(以男性患者为主)在没有肝硬化背景的情况下可以患HCC。已经描述了导致这种情况的一些据称复杂的病理生理学机制，但是对NASH促进和致癌过程之间的相互作用和重叠的全面理解仍在进行中(非专利文献1)。

肝炎和HCC的主要原因可分为以下两类：(1)乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎(HCV)感染，和(2)代谢原因，如酒精消耗和NAFLD。一般来说，慢性病毒感染介导的肝炎是肝炎最常见的原因，其次是酒精性肝病和NAFLD。已经确立了病毒感染介导的肝炎的药物治疗，并且使用干扰素α和核苷酸类似物的抗病毒治疗是常见处方。另一方面，还未确立NAFLD、NASH以及与肝癌有关的疾病的药物治疗，因为该疾病本身最近才被识别。