[发明专利]一种取代的二氨基甲酸酯及药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种取代的二氨基甲酸酯及药物组合物及其应用，所述二氨基甲酸酯为如式（I）所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、代谢物、互变异构体、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物。本发明的化合物可抑制作为丙型肝炎病毒抑制剂，且具有更好的丙肝病毒蛋白NS5A抑制活性，及更好药效学/药代动力学性能，可用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。（I）。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用。

背景技术

HCV(Hepatitis C Virus，丙型肝炎病毒)是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正股RNA基因组，其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒——特异的蛋白质。开放读码框包括大约9500个核苷酸并且编码单个约3000个氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白E1和E2，膜结合蛋白P7，和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。2016年1月，美国美国食品与药物管理局(FDA)批准了默沙东(MerckCo)的联合药物elbasvir/grazoprevir(Zepatier)用于治疗慢性丙型肝炎(HCV)基因1型和4型感染。该联合药物不需要同时使用干扰素，避免了干扰素治疗的所有严重不良事件。

此外，索非布韦是目前世界上第一个在短期内可以彻底治愈丙肝的良药。它以口服途径直达病灶，方法简单副作用很小，深受患者的追捧。索非布韦由美国吉利德公司生产，2013年在美国上市，经临床试验证实可有效治疗基因1、2、3、4型丙肝，包括对肝移植、肝癌以及HCV/HIV-1合并感染的临床试验。这一突破为全世界的丙肝患者带来了福音。美国吉利德公司去年已经将丙肝新药索非布韦的授权扩大至埃及，埃及是全球丙肝发病率最高的国家。随后同意印度生产索菲布韦仿制药。截至目前，共有8家印度制药公司拿到了吉利德的授权，可以将索菲布韦销往全球91个发展中国家(中国被排除在外)。索非布韦目前在我国处于空白，一边是大量的需求，一边是无药上市，面对如此尴尬的窘境，一些大医院正在尝试通过视频远程海外医疗解决这一难题。一些等不及的患者，不得不考虑出国看病。

因此，本领域仍需要开发对丙型肝炎病毒蛋白NS5A有抑制活性或更好药效学性能的化合物。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种取代的二氨基甲酸酯及其药物组合物作为丙型肝炎病毒抑制剂，其具有更好的丙肝病毒蛋白NS5A抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。

对此，本发明采用的技术方案为：

一种丙型肝炎病毒抑制剂，如式(I)所示的二氨基甲酸酯化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、代谢物、互变异构体、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物，