[发明专利]一种取代的喹啉化合物及其药物组合物

说明书

本发明公开了如式（I）所示的取代的喹啉化合物以及含有该化合物、或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂合物的药物组合物及其用途。本发明公开的喹啉化合物及包含该化合物的组合物可作为5‑HT₆受体拮抗剂，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够用于制备治疗阿尔茨海默症的药物。(I)。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种喹啉化合物及包含该化合物的组合物及其用途。

背景技术

5-羟色胺(5-HT)是一类在体内广泛存在的血管活性胺，作用于5-HT受体。根据结构和功能5-HT受体可分为7个家族，14种亚型。其中参与学习记忆过程的受体亚型主要有5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₅、5-HT₆、5-HT₇亚型。5-HT是中枢神经系统中比较重要的单胺类神经递质袁参与人的感觉尧运动和行为等许多生理过程。

作为5-HT受体家族成员之一，5-HT₆受体几乎全部位于中枢神经系统，尤其高表达于大脑皮质、纹状体、海马、伏隔核及嗅结节等与学习记忆有关的区域。5-HT₆受体与中枢神经系统CNS递质间关系密切，可以调节Ach、Glu、DA、GABA等。

阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)是一种与年龄相关的神经系统变性病，又称老年性痴呆，其病因和发病机制不清，治疗效果不佳，发病后严重影响患者的生存质量。因此受到越来越多的重视，据估计，2010年全世界约有AD患者3560万。预计再过40年，每85人中就有1人为AD患者。

过去，在治疗阿尔茨海默症和精神分裂症导致的认知障碍时人们主要关注胆碱能系统。但是，胆碱酯酶抑制剂可以产生严重的副作用，且疗效并不理想。最近研究表明5-HT₆受体在认知功能中具有重要作用。

因此，本领域仍需要开发对5-HT₆受体有抑制活性或更好药效学性能的5-HT₆受体拮抗剂。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种喹啉化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其具有5-HT₆受体抑制活性，且具有更好的药效学/药代动力学性能。

对此，本发明采用的技术方案为：

一种5-HT₆受体拮抗剂，如式(I)所示的喹啉化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；

附加条件是，所述喹啉化合物至少含有一个氘原子。

作为本发明的进一步改进，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。