[发明专利]取代的恶唑烷酮化合物及其应用

说明书

式(I)所示的恶唑烷酮化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、代谢物、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂合物，包含该化合物的药物组合物。该化合物显示对广谱菌的抑制活性和低毒性，可作为抗生素。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及氘代恶唑烷酮衍生物及其用途，更具体地是，涉及的恶唑烷酮化合物可作为抗生素。

背景技术

抗生素是临床上使用最频繁的基本药物之一。由于历史原因造成的抗生素不规范使用，造成细菌对现有抗生素严重的抗药性。多药耐药(MDR)的细菌感染已经成为全球公共健康的主要威胁之一。正因为多药耐药，抗菌素的联合用药也日趋增多，药物-药物相互作用也增加了不良反应的发生风险。根据最近国家食药监总局发布的2013年国家药品不良反应监测年度报告，由抗生素引起的不良反应高居不良反应/事件报告的首位。对目前绝大多数可用的抗生素都有抗药性的“超级细菌”也以惊人的速度在世界范围蔓延。另一方面，新型有效的抗生素研发并没有伴随MDR细菌的增加而增加。根据美国FDA新药评价中心(CDER)的数据，自1980年以来新批准的抗生素数量反而在不断减少。现有的抗生素已经无法治愈日益增加的感染和耐药。

Sivextro(通用名：tedizolid磷酸盐，曾用名：TR-701)由Cubist制药公司开发，是一种恶唑烷酮类抗生素。Sivextro是一种前药，在体内可被磷酸酶迅速转化为具有生物活性的tedizolid。后者能够和细菌的核糖体50S亚基结合，从而抑制蛋白质的合成。尽管自2000年辉瑞的同类抗菌素利奈唑胺获得美国FDA批准以后，至少有10个同类化合物进入临床，但Sivextro是第一个获得FDA批准的二代恶唑烷酮类抗生素。和一代产品利奈唑胺相比，Sivextro对一些细菌的体外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。

氘代修饰是改进药物代谢性质的一种有潜在吸引力的策略。氘是氢的安全、稳定、非辐射性的同位素。与C-H键相比，氘与碳形成的C-D键因为振动频率较低，所以较强。此外，药物的“重氢”型式可能对降解更稳定且在生物体内维持更长时间。氘化药物可对安全性、功效及耐受性都有正面影响，具有优良的研究前景。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种恶唑烷酮化合物及包含该化合物的组合物，其作为一种有效的抗菌活性化合物和/或具有更好药效学/药代动力学性能。

对此，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的恶唑烷酮化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、代谢物、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物：

式中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；

附加条件是，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴中至少一个是氘代的或氘。

作为本发明的进一步改进，R¹、R²、R³各自独立地为氘或氢。