[发明专利]含盐皮质激素受体拮抗剂的药物组合物及其用途

说明书

一种含盐皮质激素受体拮抗剂的药物组合物及其用途。药物组合物口服给药于需要其治疗的慢性肾病患者，其有效且安全的AUC范围为188ng*h/mL至3173ng*h/mL，其在哺乳动物中的生物利用度≥50％。药物组合物以日剂量为0.1mg‑1.0mg给药用于治疗慢性肾病时AUC控制在安全有效的范围内。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含盐皮质激素受体拮抗剂的药物组合物，其用于制备治疗和/或预防慢性肾病的药物中的用途，以及向慢性肾病患者使用该药物组合物的方法。

背景技术

慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease，CKD)定义为：(1)肾脏损伤持续时间≥3个月，不论是否伴有肾小球滤过率(GFR)下降，肾脏损伤是指肾脏结构或功能异常，表现为病理学异常或者肾脏损伤标志物(包括尿液或血液成分异常，或影像学检查异常)；或者(2)肾小球滤过率＜60mL/min/1.73m²持续时间≥3个月，不论是否伴有肾脏损伤【美国肾脏基金会，NKF KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease：Evaluation，Classification，and Stratification】。常见临床症状：蛋白尿(泡沫尿)、血尿、浮肿、高血压、夜间尿量增多、贫血等。慢性肾病发展到后期，造成一系列临床症状，导致慢性肾功能衰竭，临床出现以代谢产物潴留，水、电解质、酸碱平衡失调，全身各系统受累为主要表现的临床综合征。

醛固酮是具有盐皮质激素活性的甾体类激素，主要由肾上腺皮质球状带细胞分泌【Kidney International(2012)81，955-968】。醛固酮已知的最主要的作用是调节远端肾单位的Na⁺重吸收和K⁺分泌，以维持电解质平衡和体液平衡。除了钠潴留外，醛固酮也可以引起多重病理进程导致炎症、重构和纤维化。醛固酮激活盐皮质激素受体(MR)后，对血管壁有直接的血管收缩作用。醛固酮也被证明能够直接引起肾组织损伤，导致蛋白尿升高。醛固酮水平过高时会导致高血压、心力衰竭(HF)和慢性肾病(CKD)【Expert Opin.Investig.Drugs(2015)24(8)，1-13.】。

盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)通过结合到盐皮质激素受体上，阻断醛固酮与盐皮质激素受体结合，从而阻断醛固酮的作用【依普利酮片说明书，辉瑞，2002年】。盐皮质激素受体拮抗剂在射血分数降低的心力衰竭、动脉高血压和慢性肾病患者中的临床效果已被证明【Curr Opin Nephrol Hypertens 2015，24：417-424】。

目前为止，只有2个甾体类盐皮质激素受体拮抗剂被开发用于临床治疗。螺内酯是第一代盐皮质激素受体拮抗剂，活性很高，但是与孕酮的结构相似，给药后经常伴有相关的不良反应例如男性乳房发育症、阳痿和月经紊乱。依普利酮是第二代盐皮质激素受体拮抗剂，改善了选择性，但是活性降低【Expert Opin.Investig.Drugs(2015)24(8)，1-13.】。螺内酯和依普利酮可以降低低射血分数心力衰竭患者的住院风险和死亡率；降低慢性肾病患者的尿白蛋白或尿白蛋白肌酐比(UACR)，减缓慢性肾病的进程。但是引起高血钾的风险限制了螺内酯和依普利酮的使用，尤其是在肾损伤患者中【Expert Opin.Investig.Drugs(2015)24(8)，1-13.Kidney International 2012；81：955-968.】。螺内酯在中重度肾损伤患者中禁用【Lable of(spironolactone tablets，USP)】，依普利酮在患有高血压的中重度肾损伤患者和所有重度肾损伤患者中均禁用【Lable of(eplerenone)tablets，for oral use(USP)】。