[发明专利]包含BTK抑制剂的配制品/组合物

说明书

披露的是包含BTK抑制剂的配制品/组合物，特别是依鲁替尼(化学式I)连同用于制备此类配制品/组合物的方法，以及包括此配制品/组合物的使用的疾病或病症的治疗方法。

技术领域

本发明涉及一种布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的配制品，特别是依鲁替尼。还涉及用于制备包含BTK抑制剂的此配制品/组合物的方法，以及在将受益于BTK活性的抑制的疾病或病症的治疗中使用此类配制品/组合物的方法。

背景技术

依鲁替尼是一种有机小分子，具有IUPAC名称1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在多个公开文件中对其进行了描述，包括国际专利申请WO 2008/039218(实例1b)，并且其被描述为Btk的不可逆抑制剂。

Btk在B细胞信号传导途径将细胞表面B细胞受体激活连接至下游细胞内的响应中起到了重要的作用。Btk是B细胞发育、启动、信号传导、和存活的关键调控因子(Kurosaki，Curr Op Imm[免疫学新见]，2000，276-281；Schaeffer和Schwartzberg，Curr Op Imm[免疫学新见]2000，282-288)。此外，Btk在多个其他造血细胞信号传导途径中起一定作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体-介导的TNF-α产生、肥大细胞中IgE受体(FcepsilonRI)信号传导、B系淋巴细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制、和胶原蛋白刺激的血小板聚集。参见，例如，C.A.Jeffries等人,(2003)，Journal of BiologicalChemistry[生物化学杂志]278:26258-26264；N.J.Horwood等人,(2003),The Journal ofExperimental Medicine[实验医学杂志]197:1603-1611；Iwaki等人,(2005)，Journal ofBiological Chemistry[生物化学杂志]280(48):40261-40270；Vassilev等人,(1999)，Journal of Biological Chemistry[生物化学杂志]274(3):1646-1656，和Quek等人(1998)，Current Biology[当代生物学]8(20):1137-1140。

因此，依鲁替尼在靶向B细胞恶性肿瘤中起作用。依鲁替尼阻断刺激恶性B细胞不加控制的生长和分裂的信号。因此在临床试验中针对各种恶性血液病进行了研究，例如慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)和多发性骨髓瘤。它在一些区县还得到了针对特定条件的法规性批准。例如由US FDA在2013年11月批准的针对套细胞淋巴瘤的治疗，在2014年2月针对慢性淋巴细胞性白血病的治疗，和在2015年1月针对瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的治疗。

依鲁替尼的可替代的配制品是所需要和/或期望的。

发明内容

在一方面，现提供了一种包含依鲁替尼的药物组合物，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

并且其中该药物组合物包含该药物组合物的总重量的i)至少50％w/w的依鲁替尼，以及ii)包括约10％w/w-30％w/w的填充剂，例如，微晶纤维素(例如，硅化微晶纤维素)的赋形剂。

在另一方面中是一种药物组合物，该药物组合物进一步包含含有该药物组合物的总重量的5％w/w-20％w/w的崩解剂(例如，交聚维酮)的赋形剂。

在一方面中是一种药物组合物，其中该赋形剂包括含有水溶性填充剂例如一种或多种多元醇(例如一种或多种糖(例如，甘露醇、乳糖等)的填充剂。在一个实施例中，这样的水溶性填充剂(例如，一种或多种多元醇)是另外的填充剂(例如，微晶纤维素)。