[发明专利]用于治疗自身免疫疾病的选择性地活化调节性T细胞的分子

说明书

本发明提供了使用接头的IL2αβγ选择性激动剂蛋白(IL2选择性激动剂)和IgG Fc蛋白之间的融合蛋白。该IL2选择性激动剂部分通过选择性地活化IL2αβγ形式的受体，因此选择性地刺激Tregs来提供治疗活性。该Fc部分提供与IL‑2或IL2SA蛋白的循环半衰期相比延长的循环半衰期。

交叉引用

本申请要求2016年1月20日提交的U.S.专利申请No.15/002,144的优先权，该申请按引用全文合并于此。

序列表的引用

在2016年5月3日生成的88,573字节、机械格式IBM-PC、MS-Windows操作系统的文件SequenceListing_097584-000400US_ST25.txt中记载的序列表为所有目的按引用全文合并于此。

背景技术

免疫系统必须能够区分自身和非自身。当自身/非自身区分失败时，免疫系统破坏身体的细胞和组织并因此导致自身免疫疾病。调节性T细胞主动地阻遏免疫系统的活化和防止病理性的自身反应性和作为结果的自身免疫疾病。开发选择性活化调节性T细胞的药物和方法用于治疗自身免疫疾病是密集研究的主题，且直到本发明的开发之前，主要是不成功的。

调节性T细胞(Treg)是一类CD4+CD25+T细胞，其抑制其他免疫细胞的活性。Treg是免疫系统内稳态的中心，并在维持对自身抗原的耐受性和调节对外来抗原的免疫应答中起主要作用。多种自身免疫疾病和炎性疾病，包括1型糖尿病(T1D)、系统性红斑狼疮(SLE)和移植物抗宿主病(GVHD)，已经显示具有Treg细胞数量或Treg功能的缺陷。因此，在开发加强Treg细胞的数量和/或功能的疗法方面存在极大兴趣。

正在研究的用于自身免疫疾病的一种治疗方法是自体的、活体外扩增的Treg细胞的移植(Tang,Q.等人,2013,Cold Spring Harb.Perspect.Med.,3:1-15)。尽管这一方法已经在治疗疾病的动物模型和在数个早期人类临床试验中显示出前景，但其要求用患者自身的T细胞的个性化治疗，是创伤性的，并且是技术上复杂的。另一种方法是用低剂量白介素-2(IL-2)治疗。Treg细胞特征性地表达高组成型水平的高亲和力IL-2受体(IL2Rαβγ)，其由亚基IL2RA(CD25)、IL2RB(CD122)和IL2RG(CD132)组成，且Treg细胞生长已经显示依赖于IL-2(Malek,T.R.等人,2010,Immunity,33:153-65)。低剂量IL-2治疗慢性GVHD(Koreth,J.等人,2011,N Engl J Med.,365:2055-66)和HCV相关的自身免疫血管炎患者的临床试验(Saadoum,D.等人,2011,NEngl J Med.,365:2067-77)已经表明提高的Treg水平和临床效力的迹象。已经开始了研究IL-2在多种其他自身免疫和炎性疾病中的效力的新的临床试验。

Proleukin(由Prometheus Laboratories,San Diego,CA销售)(在这些试验中使用的IL-2的重组形式)伴有高的毒性。Proleukin被批准用于治疗转移性黑素瘤和转移性肾癌，但其副作用如此严重，以致其使用仅在具有使用重症监护的医院环境中被推荐(http://www.proleukin.com/assets/pd/proleukin.pdf)。直到Treg细胞的最近的表征，IL-2被认为是免疫系统刺激物，活化T细胞和其他免疫细胞以消除癌细胞。由于Treg细胞因其表达IL2Rαβγ而比许多其他免疫细胞类型响应于更低浓度的IL-2，IL-2在自身免疫疾病中的临床试验已经采用了较低剂量的IL-2以靶向Treg细胞(Klatzmann D,2015Nat RevImmunol.15:283-94)。然而，即使这些较低剂量导致安全性和耐受性问题，使用的治疗已经采取了每日皮下注射(长期地或以间歇5天的治疗过程)。因此，对以下的自身免疫疾病疗法存在需求：其加强Treg细胞数量和功能，比IL-2更特异性地靶向Treg细胞，更安全和更可耐受，且较不频繁地施用。