[发明专利]结晶埃拉环素二盐酸盐

说明书

本发明涉及结晶埃拉环素二盐酸盐及其制备方法。此外，本发明涉及结晶埃拉环素二盐酸盐在制备药物组合物中的用途。本发明进一步涉及包含有效量的结晶埃拉环素二盐酸盐的药物组合物。本发明的药物组合物可以用作药物，特别是用于治疗和/或预防细菌感染例如由革兰氏阴性病原体或革兰氏阳性病原体引起、特别是由多重耐药革兰氏阴性病原体引起的细菌感染的药物。因此，本发明的药物组合物可以用作用于例如治疗复杂的腹内和尿道感染的药物。

发明领域

本发明涉及结晶埃拉环素(eravacycline)二盐酸盐及其制备方法。此外，本发明涉及结晶埃拉环素二盐酸盐在制备药物组合物中的用途。本发明进一步涉及包含有效量的结晶埃拉环素二盐酸盐的药物组合物。本发明的药物组合物可以用作药物，特别是用于治疗和/或预防细菌感染例如由革兰氏阴性病原体或革兰氏阳性病原体引起、特别是由多重耐药革兰氏阴性病原体引起的细菌感染的药物。因此，本发明的药物组合物可以用作用于例如治疗复杂的腹内和尿道感染的药物。

发明背景

埃拉环素是化学上命名为(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲基氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-9-[2-(-吡咯烷-1-基)乙酰氨基]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺并且可以由下式(I)的化学结构表示的四环素类抗生素。

埃拉环素具有对抗革兰氏阴性病原体和革兰氏阳性病原体、特别是对抗多重耐药(MDR)革兰氏阴性病原体的抗菌活性，目前正在对患有复杂性腹内感染(cIAI)和尿道感染(cUTI)的患者进行III期临床试验。

WO 2010/017470 A1公开了作为化合物34的埃拉环素。其中描述了埃拉环素根据一种方法制备，该方法仅针对相关化合物更详细地描述。该方法的最后的步骤涉及用稀盐酸/乙腈进行柱色谱，然后冷冻干燥。

WO 2012/021829 A1一般地公开了埃拉环素的药学上可接受的酸和碱加成盐，以及制备它们的一般方法，该方法涉及将埃拉环素游离碱分别与相应的酸和碱反应。在第15页第3至6行，公开了含有埃拉环素盐和甘露糖醇的冻干粉末。

Xiao等人“Fluorocyclines.1.7-Fluoro-9-pyrrolidinoamido-6-demethyl-6-deoxytetracycline:A Potent,Broad Spectrum Antibacterial Agent”J.Med.Chem.2012,55,597-605按照第603页上针对化合物17e和17i的方法合成了埃拉环素。在制备型反相HPLC之后，得到化合物17e和17i，为黄色固体形式的二盐酸盐。

Ronn等人“Process RD of Eravacycline:The First Fully SyntheticFluorocycline in Clinical Development”Org.Process Res.Dev.2013,17,838-845描述了产生埃拉环素二盐酸盐作为最终产物的方法。最后的步骤涉及通过将乙酸乙酯作为抗溶剂加入到埃拉环素二盐酸盐在乙醇/甲醇混合物中的溶液中来沉淀埃拉环素二盐酸盐。作者详细描述了制备埃拉环素二盐酸盐过程中的困难。根据Ronn等人所述：“部分加入乙酸乙酯在反应器底部产生含有悬浮盐和胶状形式盐的混合物。在此阶段，加入另外的乙醇，并且在剧烈搅拌下老化混合物直至胶状物质也变成悬浮固体”。此外，在真空干燥后，固体含有“高于可接受水平的乙醇”。“然后通过在开放的水容器存在下将含有在真空烘箱中获得的固体的托盘置于减压下(......)，将乙醇置换为水”。最终，得到含有约4-6％残留水分的埃拉环素二盐酸盐。作者得出结论，对于方法的另外的改进与适合于大规模生产的分离步骤存在需求。

值得注意的是，埃拉环素或其盐在任何地方都没有被描述为结晶固体，并且用于制备埃拉环素的制备方法是例如冻干、制备型柱色谱和沉淀的方法，其典型地产生无定形物质。