[发明专利]合成奈比洛尔中间体的方法

权利要求书

1.一种合成式IIIa和/或IIIb的苯并二氢吡喃基卤代酮作为单独的异构体或作为外消旋混合物的方法，

该方法包括以下步骤：

a、使式IIa和/或IIb的酯以单独的异构体形式或作为外消旋混合物与金属有机化合物和通式A的卤代乙酸的化合物反应，

其中R是直链C₁至C₆烷基基团，

其中X＝F、Cl、Br、I，Y＝H、Li、Na、K、Mg；

其中所述酯与所述金属有机化合物的反应在-10℃至+10℃之间的温度下进行，

其中所述金属有机化合物为式R’MgX的有机镁化合物，其中X为卤素，R’为氨基基团或者直链的或支链的C₁至C₆烷基残基，

b、通过用无机酸水溶液处理进行原位脱羧，直到pH达到等于或小于5，以得到相应的以单独的异构体形式或外消旋形式的式IIIa和/或IIIb的苯并二氢吡喃基卤代酮。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属有机化合物为式R’MgX的有机镁化合物，其中R’为支链的叔C₁至C₆烷基残基。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述金属有机化合物为t-BuMgCl。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述卤代乙酸的化合物为氯乙酸或者氯乙酸钠。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述酯与所述金属有机化合物的反应在-5℃至+5℃之间或者-3℃至+3℃之间的温度下进行。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中用于所述酯与所述金属有机化合物的反应的溶剂为醚。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述醚选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚或它们的混合物。

8.根据权利要求1或2所述的方法，该方法还包括以下另外的步骤

c、在式B的噁唑硼烷催化剂(RCBS)的存在下，

其中R”＝甲基或丁基，

其中所述催化剂具有R或S手性，

在非极性溶剂中用硼烷络合物还原式IIIa或IIIb的卤代酮

获得相应的式IVa、IVb、IVc和IVd的卤代醇

9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤c中的所述非极性溶剂选自环己烷、甲基环己烷和庚烷的组。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述催化剂为(R)MeCBS或(S)MeCBS。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述催化剂为(R)BuCBS或(S)BuCBS。

12.根据权利要求8所述的方法，其中所述硼烷络合物选自硼烷-二乙基苯胺(DEA*BH3)、硼烷-二甲基硫醚(BH3*DMS)、硼烷-四氢呋喃(BH3*THF)的组。

13.根据权利要求8所述的方法，该方法还包括以下另外的步骤：

d、用碱性碱水溶液进行所述卤代醇的原位环化，得到相应的单独的光学活性异构体形式的式Ia-Id的环氧化物：

14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤d中的所述碱性碱水溶液为NaOH、LiOH或KOH溶液。

15.根据权利要求13所述的方法，该方法还包括以下另外的步骤：

e、分别将SR异构体形式的所述环氧化物Id和RS异构体形式的所述环氧化物Ib与苄胺反应，得到式V的RS和SR苄胺