[发明专利]癌症

说明书

本发明涉及癌症，特别涉及用来治疗、预防或缓解癌症，特别是转移性疾病的新颖药物组合物、疗法和方法。本发明还涉及癌症和转移性疾病的诊断和预后方法，以及用于这些病情的生物标记。

技术领域

本发明涉及癌症，特别涉及用来治疗、预防或缓解癌症，特别是转移性疾病的新颖药物组合物、疗法和方法。本发明还涉及癌症和转移性疾病的诊断和预后方法，以及用于这些病情的生物标记。

背景技术

癌症和恶性肿瘤是涉及异常细胞生长的一类疾病，其具有侵入或扩散至身体其它部位(即转移)的潜力。在2012年，全球出现了大约1400万新的癌症病例。因此对于癌症和转移的治疗需要提供改进的诊断和疗法。

乙酰胆碱酯酶(AChE)在不同的发展阶段被表达为不同的形式，其全部具有相同的酶活性，但是具有非常不同的分子组成。‘有尾的’(T-AChE-SEQ ID No：1)在突触处被表达，并且发明人在以前已经确认了两种可从C-端切割的肽，一种称作“T14”(SEQ ID No：3)，其位于称作“T30”(SEQ ID No：2)的另一种内，“T14”和“T30”均与β-淀粉样蛋白类似区域具有强烈的序列同源性。AChE的C-端肽“T14”已经被确认为是导致它的一系列非水解作用的AChE分子的突出部分。合成的14种氨基酸的肽类似物(即“T14”)，以及随后其被嵌入其中的更大、更稳定、并且更有效力的氨基酸序列(即“T30”-SEQ ID No：3)显示出与对于‘非类胆碱功能的’AchE报道的那些类似的作用，而T30序列内的惰性残基(即“T15”-SEQ ID No：4)则没有作用。

T14肽与α7烟碱受体上的变构部位结合，所述α7烟碱受体本身没有作用。但是，在像乙酰胆碱或饮食胆碱这样的主要配体的存在下，T14增强由这些主要药剂引起的钙流入。过量的钙可被吸收到线粒体中，在其中它破坏氧化磷酸化，并且引起电子泄露。结果形成自由基，然后它会使细胞膜不稳定，然后细胞死亡。

发明内容

发明人使用蛋白免疫印迹研究了7个癌细胞系(MEC-1、KG1a、H929、MCF-7、MDA-MB231、CLL、以及JJN3)的细胞裂解物和细胞培养基中毒性T14肽、α7烟碱受体和乙酰胆碱酯酶蛋白的水平。他们发现，仅毒性T14肽从癌细胞释放，并且细胞外的T14浓度比癌细胞内的T14水平更高。然后发明人继续研究癌细胞系的细胞膜和细胞液部分中已知的具有毒性T14肽的转移性标记CD44、AchE和α7烟碱受体之间的关系。他们惊讶地观察到，CD44显著地与毒性分子T14正相关。总之，这些数据强烈表明，毒性T14肽，包括其生物合成和代谢途径，代表用来治疗癌症和转移的良好靶点，此外，T14本身充当鲁棒的癌转移生物标记。

因此，在本发明的第一方面，提供了SEQ ID No：3的肽的合成和/或活性的抑制剂，其用于治疗、缓解或预防癌症或转移性疾病。

在第二方面，提供了治疗、缓解或预防受试者的癌症或转移性疾病的方法，所述方法包含给需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的SEQ ID No：3的肽的合成和/或活性的抑制剂。

如实例1所述，发明人在7个癌细胞系(MEC-1、KG1a、H929、MCF-7、MDA-MB231、CLL、以及JJN3)和充当对照的正常B淋巴细胞的细胞裂解物和细胞培养基中使用蛋白免疫印迹检测了毒性T14肽(SEQ ID No：3)、烟碱α-7受体以及乙酰胆碱酯酶(AChE)蛋白的水平。MDA-MB-231、KG1a、以及MEC-1细胞是高度迁移性的癌细胞系，而H929、JJN3、CLL以及MCF-7则是迁移性较低的癌细胞系，B淋巴细胞是正常的非癌性细胞。T14、α7受体以及AChE均在癌细胞内被检测到。令人惊讶的是，所有三种蛋白均具有类似的机动性，并且其水平彼此正相关，表明它们彼此复合在一起。但是，在癌细胞外(即细胞培养基内)，仅检测到毒性T14肽。更加令人惊讶的是，在7个癌细胞系的6个中，细胞外的T14水平比细胞内的T14水平更高，表明产生T14并从细胞释放。发明人还惊讶地看到，癌细胞外的T14水平与癌细胞内的α-7受体水平显著负相关。