[发明专利]人抗FGFR4抗体和索拉非尼的组合有效

专利信息
申请号: 201780010194.5 申请日: 2017-02-09
公开(公告)号: CN109071659B 公开(公告)日: 2022-06-10
发明(设计)人: R·阿布拉哈姆;福地圭介 申请(专利权)人: 生物发明国际股份公司
主分类号: C07K16/28 分类号: C07K16/28;A61K39/395;A61K31/4412;A61P35/00;A61K39/00
代理公司: 中国贸促会专利商标事务所有限公司 11038 代理人: 唐宏
地址: 瑞典*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 人抗 fgfr4 抗体 索拉非尼 组合
【说明书】:

发明涉及与索拉非尼组合的抗FGF受体4(FGFR4)的抗体的医学用途,特别是用于预防或治疗与FGFR表达、过表达或活动过度有关的过度增殖性疾病。

描述

本发明涉及抗FGF受体4(FGFR4)的抗体与索拉非尼联合用于预防或治疗过度增殖性疾病,特别是癌症的医学用途。

在过去的几十年中,癌症化学疗法一直是主要的医学进步之一。然而,常规化疗通常不能在快速分裂的正常细胞和肿瘤细胞之间有效区分,因此导致几种毒副作用。相反,近年来引入的靶向疗法针对癌症特异性分子和信号传导途径。因此,靶向疗法对肿瘤细胞具有高度特异性,提供更宽的治疗窗口且毒性更小。酪氨酸激酶是特别重要的靶标,因为它们在生长因子信号传导的调节中起重要作用。

成纤维细胞生长因子(FGF)为具有不同生物活性的生长因子家族,其成员涉及血管生成、伤口愈合、胚胎发育及各种内分泌信号传导途径。该人FGF家族包含18个成员,此18个成员为结构上相关的信号传导分子。它们通过与其同源受体(FGFR)(酪氨酸激酶受体一族)相互作用来发挥其生物活性。哺乳动物FGFR家族具有四个成员:FGFR1-4,其各由3个胞外免疫球蛋白型结构域(D1-D3)、一个单一跨膜结构域及一个胞内分裂酪氨酸激酶结构域组成。FGF主要与D2和D3结构域相互作用。各FGFR与FGF的特定子集结合。大多数FGF可结合数种不同的FGFR亚型,而其他FGF可特异活化一种受体或受体的一种同种型。

受体-配体相互作用导致受体二聚体化及自磷酸化,与膜相关蛋白及胞质型辅助蛋白形成复合体并起始数种信号传导级联反应。该FGFR-FGF信号传导系统通过调节细胞功能和过程,诸如生长、分化、迁移、形态发生和血管生成在发育和组织修复中具有重要作用。

FGFR4信号传导可被数种FGF活化,这些FGF还活化该FGFR家族的其他成员(Ornitz等人,1996,J.Biol.Chem.,1996,271:15292-7),而FGF19特异于FGFR4(Xie等人,1999,Cytokine,11(10):720-35)。活化FGFR4受体导致数种类型的细胞信号传导,包括开始在以FGF刺激FGFR4后的由磷酸化级联反应介导的信号传导途径。当配体结合FGFR4的胞外结构域时,受体二聚体化和后续的酪氨酸激酶残基磷酸化会通过诱导信号传导分子与受体结合而导致信号传导途径活化(Vainikka等人,1992,EMBO,11(12):4273-4280,和1994,J.Biol.Chem.269:18320-18326)。例如,FGFR4与PLCγl缔合,并且当已观察到FGF刺激时,MAP激酶活化和DNA合成增加。与其他人FGF生长因子受体家族的成员进一步相互作用可能扩充FGFR4的信号传导潜力并且此方法不仅用于信号多样化,还用于放大信号(McKeehanW.L.and Kan M.,1994,Mol.Reprod.Dev.39:69-82)。85kDa丝氨酸激酶已被发现会负调节FGFR4的酪氨酸磷酸化,但其确切功能尚未阐明(Vainikka等人,1996,J.Biol.Chem.271:1270-1273)。FGFR4与NCAM缔合已证明可介导整合素依赖性黏附(Cavallaro等人,2001,Nat.Cell Biol.3:650-657),此在肿瘤转移中可能具有决定性作用。

据报导,FGFR4具有数种细胞作用。该受体参与控制体外及体内的各种细胞的分化过程,诸如骨骼肌分化和再生、间质分化或成骨作用、或在出生后肝脏发育期间的肺泡形成。此外,FGFR4被描述成控制胆汁酸和胆固醇体内平衡且被认为参与控制肥胖。此外,FGFR4体外及体内控制胆汁生成和胆固醇生成之间的平衡。FGFR4还参与某些肿瘤现象,诸如肝细胞癌或结肠癌的发展,或乳腺纤维腺瘤细胞或乳癌上皮细胞增殖,诸如乳癌或结肠直肠癌细胞运动性。FGFR4的过度表达还被描述在某些胰脏癌细胞系中并且与恶性星形细胞瘤有关。

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