[发明专利]抑制共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白(ATR)

说明书

抑制ATR蛋白激酶的新颖化合物包括本文公开的式(I)化合物，以及包含ATR蛋白激酶抑制剂化合物的脂质体制剂。所述组合物可用于治疗癌症。

相关申请

本申请要求2016年1月11日提交的美国临时专利申请No.62/277,262、2016年11月10日提交的美国临时专利申请No.62/420,258以及2017年1月9日提交的美国临时专利申请No.62/444,172的优先权，其各自通过引用整体并入本申请并用于所有目的。

技术领域

本公开涉及抑制共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白(ATR)的化合物和相关方法，包括可用于治疗癌症的方法和化合物。

发明背景

共济失调-毛细血管扩张和Rad3相关(ataxia-telangiectasia and Rad3-related，ATR)激酶是被认为参与细胞DNA损伤修复过程和细胞周期信号传导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“共济失调毛细血管扩张突变(ataxia telangiectasiamutated)”)激酶和其它蛋白质一起调节细胞对DNA损伤的响应，通常称为DNA损伤响应(“DNA Damage Response，DDR”)。据信DDR通过激活细胞周期检查点(这提供了修复的时间)来刺激DNA修复，促进存活并阻止细胞周期进展。没有DDR，细胞对DNA损伤更敏感，并且容易死于由内源细胞过程如DNA复制或癌症治疗中常用的外源DNA损伤剂诱导的DNA损伤。

已经显示在存在和不存在DNA损伤剂两种情况下，ATR功能的破坏(例如通过基因缺失)促进癌细胞死亡。ATR的突变与胃和子宫内膜的癌症有关，并导致对电离辐射的敏感性提高和细胞周期检查点的废除。ATR对于体细胞的存活是必需的，并且已经显示ATR的缺失导致损伤检查点响应的丧失和细胞死亡。参见Cortez等,Science 294:1713-1716(2001)。ATR对于脆性位点的稳定性也是必需的，并且Seckel综合征患者中的低ATR表达导致复制应激后染色体断裂增加。参见Casper等,Am.J.Hum.Genet 75:654-660(2004)。复制蛋白A(replication protein A，RPA)复合物将ATR及其相互作用蛋白ATRIP募集到DNA损伤位点，并且ATR本身介导CHK1信号级联的激活。参见Zou等,Science 300:1542-1548(2003)。与其相关检查点激酶ATM一样，ATR在级联中早期使RAD17磷酸化，这对DNA受损细胞中的检查点信号传导是重要的。参见Bao等,Nature 411:969-974(2001)。据信ATR在早期哺乳动物胚胎中特别重要，以感知不完整的DNA复制并防止有丝分裂灾难。

然而，尽管DNA损伤化学治疗剂和电离辐射(IR)疗法已经为癌症患者提供了初始治疗益处，但是现有疗法已经失去临床效力(例如，由于肿瘤细胞DNA修复响应)。与正常细胞相比，ATR抑制剂和DNA损伤剂的体内效应在癌症的选择性治疗中显示出一定的希望，特别是在治疗G1检查点控制缺陷的肿瘤细胞中(其可能更多地依赖于ATR来存活)。

仍然需要开发作为单一药剂或作为组合疗法的一部分(例如，与化学疗法和/或放射疗法组合)的有效的和选择性的疗法，以递送ATR抑制剂用于治疗癌症。

发明内容

申请人已经发现可用于抑制共济失调-毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶以及治疗癌症的新颖化学化合物，以及具有期望的性质(例如，在血液循环中延长的半衰期和治疗肿瘤的效力)的某些ATR蛋白激酶抑制剂的脂质体制剂。本发明部分基于用于抑制ATR蛋白激酶的某些新颖化合物以及某些ATR蛋白激酶抑制剂化合物的脂质体制剂的延长的血浆半衰期和增强的抗肿瘤效力的发现。

在第一个实施方案中，式(I)的新颖化合物或其药学上可接受的盐可用于抑制共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶以及治疗癌症：