[发明专利]用于治疗PIK3CA相关过度生长综合征群的方法

说明书

本发明涉及一种治疗PIK3CA相关过度生长综合征群(PROS)，更具体的，先天性脂质性过度生长、血管畸形、表皮痣和脊柱/骨骼异常和/或脊柱侧凸(CLOVES)综合征的方法。目前，对于患者没有特异性的治疗，且没有PROS的动物模型以更好地了解该疾病的病理生理学。本发明人开发了PROS的遗传小鼠模型，其再现了人疾病并证明了BYL719的功效。基于这些结果，他们用BYL719治疗了患有严重CLOVES综合征的两名患者，一名成人和一名儿童。该药物在两名患者中对疾病具有强大的功效，诱导所有受影响器官的快速恢复。因此，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的PROS的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的BYL719。

技术领域

本发明涉及治疗PIK3CA相关过度生长综合征群(PROS)的方法，例如先天性脂肪性过度生长、血管畸形和表皮痣(CLOVES)。

背景技术

PIK3CA相关过度生长综合征群的术语“PROS”被同意包括与体细胞PIK3CA突变相关的已知和新兴临床病变，包括巨指畸形、FAO、HHML、CLOVES和相关的巨脑症(Keppler-Noreuil等2014)。在美国国立卫生研究院(NIH)召开的一次研讨会讨论并制定了关于PIK3CA相关的体细胞过度生长疾病患者的诊断和治疗的共识文件。

CLOVES，代表先天性脂肪性过度生长、血管畸形、表皮痣和脊柱/骨骼异常和/或脊柱侧凸。该综合征被认为是一种罕见疾病，其特征在于进行性的、复杂的和混合的躯干血管畸形、失调的脂肪组织、不同程度的脊柱侧凸，以及没有进行性骨生长过度的扩大的骨结构(Sapp等人2007；Alomari等人2009)。这种综合征与癌症不同。事实上，在CLOVES综合征中，肿瘤是良性的，组织只是过度生长并且受试者是畸形的。CLOVES综合征在出生时很少见且明显。无论种族或民族如何，它都会同等地影响男性和女性。许多患有这种综合症的患者被误诊。

CLOVES综合征是由PIK3CA基因中的体细胞镶嵌突变引起的。PIK3CA编码PI3K的110kD催化α亚基，其响应于酪氨酸激酶受体，配体结合被活化并将磷脂酰肌醇(3,4)-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)。已经在几种类型的癌症中描述了PIK3CA的活化突变，但其从未在CLOVES综合征中描述过。2012年，Kurek等人通过测序DNA或RNA鉴定了PIK3CA中的活化突变。但是，今天，CLOVES综合症无法治愈。

Limaye等2015公开了PIK3CA中的体细胞突变涉及癌症、过度生长综合征和淋巴管畸形(LM)。更具体地，作者表明，称为人脐静脉内皮细胞(HUVEC)并随后用突变的PIK3CA逆转录病毒转染的来自健康供体(不受PROS影响)的培养细胞系具有AKT/mTORC通路的激活。如预期的那样，药物BYL719消除了PIK3CA-变体在该人工模型中诱导的AKT磷酸化，表明这些蛋白质参与相同的信号传导通路。但是，该体外模型没有再现与PROS患者相关的任何症状或疾病表型，更具体地，没有显示任何证据表明该药物可用于治疗患有PROS的患者。因此，需要了解BYL719在PROS患者中，尤其是CLOVES综合征或Klippel-Trenaunay综合征患者中的用途。

发明简述

本发明涉及治疗有需要的受试者的PROS的方法，包括向受试者施用治疗有效量的BYL719的步骤。特别地，本发明由权利要求限定。

发明详述