[发明专利]使用禁食模仿饮食来增强抗雌激素在癌症治疗中的疗效

说明书

一种用在治疗人类患者中BC或其他雌激素反应性肿瘤的方法中的具有抗雌激素活性的化合物，其中，该方法包括使患者在24‑190小时的时间段内经受禁食模拟饮食，同时使用具有抗雌激素活性的化合物对患者进行治疗，所述化合物可以是选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体下调剂(SERD)或芳香酶抑制剂(AI)。

技术领域

本发明涉及制药工业的技术领域。

特别地，本发明涉及具有抗雌激素活性的化合物，包括选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、选择性雌激素受体下调剂(SERDs)和芳香酶抑制剂(AIs)，用在与限定的饮食方案相结合的乳腺癌(BC)和其他雌激素敏感的癌症的治疗中。

背景技术

在美国，每年有超过200000名女性罹患乳腺癌[1]。所有乳腺癌中约70％表达雌激素受体(ER)。治疗这些癌症的常用疗法要么直接通过SERMs(例如，他莫昔芬)和SERDs(氟维司琼)靶向作用于ER，要么通过卵巢切除或通过AIs来降低内源性雌激素水平。然而，激素疗法耐受性的出现仍然是一个主要问题，因为尽管具有最初的疗效，但患有转移性、ER阳性的女性中的40％发生进一步进展[2]、[3]。内分泌抗性与多种机制有关，包括ER信号通路的组分的失调、细胞周期和促存活信号分子的改变以及生长促进信号级联反应的激活(例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR))[2]、[4]。

一些策略已经实现了改善激素疗法在BC中的效果和/或一旦出现抗性就恢复这些激素药物的活性。

已经显示mTOR的抑制在实验和临床上均显示出对激素疗法的敏感性的恢复，并且甾体AI依西美坦(exemestane)与依维莫司(everolimus)(一种mTOR抑制剂)的组合现已获得FDA批准用于在用来曲唑(letrozole)或阿纳托唑(anastrozole)治疗之后具有转移性的ER阳性BC复发或发展的患者(NCCN指南版本3.2015)[5]。最近，在一线疗法中，将CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)添加到AI来曲唑中也已证明是成功的，导致药物获批[6]。然而，尽管取得了这一进展，但是仍然迫切需要确定安全且成本有效的方法，以提高激素疗法在ER阳性的BC中的有效性，避免或至少延迟耐受性的发生。

最近的研究表明，使用短期禁食或禁食模拟饮食会使癌细胞对以下抗肿瘤治疗敏感化：化疗药物，酪氨酸激酶抑制剂和放疗[7]、[8]、[9]、[10]。已经在体外和体内记录了这种敏化效应。在后一种情况下，该效应是通过饥饿(仅水)或借助于特别设计的低热量饮食(禁食模拟饮食)获得的。

这种禁食或禁食模式饮食增强抗肿瘤药物活性的能力本质上反映了恶性细胞不能适应营养素缺乏，主要由于生长促进信号级联反应的异常激活(反过来由癌基因突变引起，例如RAS、HER2、EGFR和AKT，或肿瘤抑制因子的突变引起，例如PTEN)，以及由于响应癌细胞饥饿而增加的p53激活(通过减轻p53本身的REV1的抑制作用)[11]。

反之亦然，未转变的组织保持不受影响，或者甚至可能通过恢复到自我保护模式而从禁食或禁食模拟饮食中获益，该自我保护模式的特征在于细胞生长减少、去乙酰化酶(sirtuin)活性提高和自噬激活，从而变得更耐受基因毒性压力并能够耐受剂量的化疗药物，否则会对非饥饿细胞而言是致死的[12]、[13]、[14]、[15]。值得注意的是，禁食或禁食模拟饮食对提高常用的酪氨酸激酶抑制剂的活性也是有效的，这提示更加现代的、分子靶向的治疗可以通过与周期性的禁食或禁食模拟饮食的方案共同给药而受益[10]。