[发明专利]溶瘤病毒株有效
申请号: | 201780012759.3 | 申请日: | 2017-01-09 |
公开(公告)号: | CN109153977B | 公开(公告)日: | 2022-11-01 |
发明(设计)人: | R·科芬 | 申请(专利权)人: | 雷普利穆内有限公司 |
主分类号: | C12N7/00 | 分类号: | C12N7/00 |
代理公司: | 中国贸促会专利商标事务所有限公司 11038 | 代理人: | 唐宏 |
地址: | 英国*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 病毒 | ||
1.一种溶瘤病毒,其是经修饰的临床分离株,其中所述临床分离株是单纯疱疹病毒HSV1毒株RH018A,其具有保藏号ECACC16121904,
其中所述溶瘤病毒:(a)包含在一种或多种病毒基因中的一种或多种突变,所述突变抑制在正常组织中的复制但仍允许在肿瘤中复制,其中所述一种或多种突变阻止HSV表达功能性ICP34.5、ICP6和/或胸苷激酶;和/或(b)在肿瘤中表达促融合蛋白和/或免疫刺激蛋白。
2.根据权利要求1所述的病毒,其中所述病毒:
(a)不表达功能性ICP34.5;
(b)不表达功能性ICP47;和/或
(c)将US11基因表达为立即早期基因。
3.根据权利要求1所述的病毒,其包含:
(a)一种或多种免疫刺激分子或一种或多种免疫刺激分子编码基因;和/或
(b)一种或多种促融合蛋白编码基因。
4.根据权利要求3所述的病毒,其中:
(a)所述促融合蛋白选自:水泡性口炎病毒(VSV)G蛋白,合胞蛋白-1,合胞蛋白-2,猿猴病毒5(SV5)F蛋白,麻疹病毒(MV)H蛋白,MV F蛋白,呼吸道合胞病毒(RSV)F蛋白和来自长臂猿白血病病毒(GALV)、鼠白血病病毒(MLV)、Mason-Pfizer猴病毒(MPMV)或马传染性贫血病毒(EIAV)的糖蛋白,其中已缺失R肽;和/或
(b)所述免疫刺激分子是:GM-CSF,IL-2,IL-12,IL-15,IL-18,IL-21,IL-24,I型干扰素,干扰素γ,III型干扰素,TNFα,TGFβ的拮抗剂,免疫检查点拮抗剂或免疫增强途径激动剂。
5.根据权利要求3所述的病毒,其中:
所述免疫刺激分子是CD40配体(CD40L)、ICOS配体、GITR配体、4-1-BB配体、OX40配体或flt3配体。
6.根据权利要求3所述的病毒,其中:
(a)所述促融合蛋白是来自长臂猿白血病病毒(GALV)的糖蛋白并且具有突变或去除的R跨膜肽(GALV-R-);和/或
(b)所述免疫刺激分子是GM-CSF、GITRL、ICOSL、4-1-BBL、OX40L或CD40L,或所述免疫刺激分子是GM-CSF和GITRL、OX40L、4-1-BBL、ICOSL或CD40L。
7.根据权利要求3所述的病毒,其中所述促融合蛋白编码基因和/或所述免疫刺激分子编码基因被插入到ICP34.5编码基因座中,通过插入或部分或完全缺失进行,其各自处于单独的调节控制下,任选地相对于彼此处于背对背的方向。
8.根据权利要求3所述的病毒,其中编码促融合蛋白的基因的序列和/或编码免疫刺激分子的基因的序列经密码子优化以增加在靶细胞中的表达水平。
9.根据权利要求1所述的病毒,其表达三种异源基因,其中所述三种异源基因中的每一种由选自CMV启动子、RSV启动子、SV40启动子和逆转录病毒LTR启动子的不同启动子驱动。
10.根据权利要求9所述的病毒,其表达分别由CMV启动子、RSV启动子、SV40启动子和逆转录病毒LTR启动子中的每一种驱动的四种异源基因。
11.根据权利要求9所述的病毒,其中所述逆转录病毒LTR来自MMLV。
12.根据权利要求1所述的病毒,其表达三种异源基因,其中三种异源基因中的每一种被选自BGH、SV40、HGH和RBG多聚腺苷酸化序列的不同多聚腺苷酸化序列终止。
13.根据权利要求12所述的病毒,其表达分别由BGH、SV40、HGH和RBG多聚腺苷酸化序列中的每一种终止的四种异源基因。
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