[发明专利]分离哌嗪衍生物的对映体的方法

权利要求书

1.分离通式I化合物的对映体的方法，

其中

X表示O或CH₂，

Y为NH，以及

n表示0，

其包括以下步骤：

a)在合适的溶剂中，使各个通式I化合物的各个外消旋体或其它对映体混合物与手性的非外消旋的酸接触，其中所述手性的非外消旋的酸选自(R或S)-Me-扁桃酸、(R或S)-4-溴-扁桃酸、(R或S)-4-氯-扁桃酸、(R或S)-苯基琥珀酸、二苯甲酰基-(D或L)-酒石酸、D-(+)-二-甲苯酰基酒石酸、L-(-)-二甲苯酰基酒石酸、(D或L)-酒石酸、二-对茴香酰基-(D)-酒石酸和L-(-)-二对茴香酰基酒石酸；

b)任选地加热在步骤a)中获得的混合物，并使所述混合物冷却至室温；

c)将所形成的晶体与溶液分离；

d)任选地，通过用碱处理，从c)中获得的所形成的晶体中释放出通式I的各个对映体的游离碱。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述通式I化合物是化合物(I')的外消旋体或其它对映体混合物或化合物(I”)的外消旋体或其它对映体混合物：

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸选自(S)-Me-扁桃酸、(S)-4-溴-扁桃酸、(S)-4-氯-扁桃酸、(S)-苯基琥珀酸、二苯甲酰基-D-酒石酸、D-(+)-二-甲苯酰基酒石酸、D-酒石酸和二-对茴香酰基-(D)-酒石酸。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中以所述手性酸与所述通式I化合物的摩尔比为1比2至3比1来使用所述手性酸。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自H₂O、MeCN、2％至50％H₂O于EtOH中、EtOH、2％-50％H₂O于MeOH中、MeOH、2％-50％H₂O于IPA中、IPA、2％-50％MeOH于MEK中、MEK、2％-50％MeOH于iPrOAc中、iPrOAc和二噁烷。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂选自H₂O、MeCN、2％至50％H₂O于EtOH中、EtOH、2％-50％H₂O于MeOH中、MeOH、2％-50％H₂O于IPA中、IPA、2％-50％MeOH于MEK中、MEK、2％-50％MeOH于iPrOAc中、iPrOAc和二噁烷。

7.通式II化合物与选自(S)-Me-扁桃酸、(S)-4-溴-扁桃酸、(S)-4-氯-扁桃酸、(S)-苯基琥珀酸、二苯甲酰基-D-酒石酸、D-(+)-二-甲苯酰基酒石酸、D-酒石酸和二-对茴香酰基-(D)-酒石酸的酸的盐，

其中

X表示O或CH₂，

Y为NH，以及

n表示0。

8.(S)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪与选自(S)-Me-扁桃酸、(S)-4-溴-扁桃酸、(S)-4-氯-扁桃酸、(S)-苯基琥珀酸、二苯甲酰基-D-酒石酸、D-(+)-二-甲苯酰基酒石酸、D-酒石酸和二-对茴香酰基-(D)-酒石酸的酸的盐。

9.(S)-1-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪与选自(S)-Me-扁桃酸、(S)-4-溴-扁桃酸、(S)-4-氯-扁桃酸、(S)-苯基琥珀酸、二苯甲酰基-D-酒石酸、D-(+)-二-甲苯酰基酒石酸、D-酒石酸和二-对茴香酰基-(D)-酒石酸的酸的盐。