[发明专利]新吡咯烷衍生物

说明书

本发明涉及式(I)化合物，其中R¹和R²如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可以用作对抗糖尿病、动脉粥样硬化和与组织蛋白酶相关的其它疾病的药物。

本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物，特别是涉及为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶、特别是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S的优先(preferential)抑制剂的化合物。

本发明特别涉及式(I)化合物

其中

R¹是氢、烷基、卤代烷基、卤素或三唑基；且

R²是(卤代)(氧基)吡啶基、(烷基)(氧基)吡啶基、(烷基)(卤代烷基)吡唑基、卤代烷氧基苯基、烷氧基苯基、环烷基氧基苯基、环烷基氧基、烷基四唑基、三唑基、烷基三唑基、二烷基三唑基、卤代三唑基、卤代烷基吡唑基、甲酰基苯基、氨基嘧啶基、氰基苯基、(烷氧基)(二卤代)苯基、羟基烷基苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、二烷基噻唑基、烷基噻唑基、烷氧基嘧啶基、二烷基异唑基或(卤代)(卤代烷基)三唑基；

或其药学上可接受的盐或酯。

本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)特别是组织蛋白酶S的优先抑制剂，因此可用于治疗代谢疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少和糖尿病肾病。此外，免疫介导的疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、sjorgen综合征、红斑狼疮、神经性疼痛、I型糖尿病、哮喘和皮肤相关免疫疾病是用组织蛋白酶S抑制剂治疗的合适疾病。

本发明的目的是式(I)化合物及其上述盐本身及其作为治疗活性物质的用途、制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物、其药学上可接受的盐的药物，所述化合物和盐用于预防和/或治疗疾病，特别是用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少和糖尿病肾病的用途，以及所述化合物和盐在制备用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少和糖尿病肾病的药物中的用途。

哺乳动物组织蛋白酶是参与生物学和病理学事件关键步骤的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易控制的药物靶标，因为它可以用小分子抑制酶活性，因此对于制药工业而言很感兴趣(Bromme,D.(2001),'Papain-like cysteine proteases',Curr ProtocProtein Sci,第21章,21单元2；Roberts,R.(2005),'Lysosomal cysteine proteases:structure,function and inhibition of cathepsins',Drug News Perspect,18(10),605-14)。