[发明专利]含有喜树碱类高分子衍生物的药物制剂

说明书

本发明的课题在于提供一种药物制剂组合物，其为含有使在水溶液中缔合而具有纳米颗粒形成性的喜树碱衍生物结合在高分子载体上而成的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，其制剂稳定性提高。特别是，本发明的课题在于提供在作为重要因素的缔合性凝聚物形成性和化学稳定性方面优异、具有保存稳定性的药物制剂。一种药物制剂，其含有聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物的药物制剂，该药物制剂还含有选自由精氨酸、组氨酸和氯化钠组成的组中的1种以上的添加剂。

技术领域

本发明涉及一种使喜树碱衍生物结合在高分子载体上而成的高分子化喜树碱衍生物的、提高了制剂稳定性的药物制剂。该高分子化喜树碱衍生物具有在水溶液中两个以上的该分子彼此具有缔合性而形成纳米颗粒的物性。本发明为涉及含有这种具有纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂的技术，该药物制剂的保存稳定性优异。

背景技术

为了有效地表现出药品的药效，要求使药理活性化合物在生物体内的适当部位以适当的浓度和时间发挥作用。特别是细胞毒性抗肿瘤剂在通过静脉内给药等进行全身给药的情况下，广泛地分布于全身而发挥出细胞增殖抑制作用。据称，此时，在不区分癌细胞与正常细胞的情况下发挥药理活性作用，因此，由于对正常细胞的作用而带来严重的副作用。因此，为了降低副作用，将抗肿瘤剂送达肿瘤患部的技术是很重要的。于是，需要一种用于将抗肿瘤剂选择性地送达肿瘤组织、使其以适当的药物浓度和药物致敏时间发挥作用的药代动力学的控制方法。

作为控制药代动力学的方法，已知有利用基于分子量的药代动力学特性的方法。即，在将生物相容性高分子物质进行血中给药时，肾脏排泄受到抑制，可长时间维持血中半衰期。此外，已知肿瘤组织中高分子物质的组织透过性高，并且其回收机构未充分构建，因而高分子物质相对高浓度地分布蓄积于肿瘤组织内。因此，正在进行使抗肿瘤剂结合在生物相容性高分子物质上而成的高分子化抗肿瘤剂的开发。

作为高分子化抗肿瘤剂，报道了以聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物作为高分子载体、在该聚谷氨酸链段的侧链羧酸上结合各种抗肿瘤剂而成的高分子化抗肿瘤剂。专利文献1中公开了一种使7-乙基-10-羟基喜树碱结合于该嵌段共聚物上而成的药品。另外，作为其他抗肿瘤剂，已知有胞苷系抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体(专利文献2)、风车子抑素A4的嵌段共聚物结合体(专利文献3)、HSP90抑制剂的嵌段共聚物结合体(专利文献4)等。并记载了：这些高分子化抗肿瘤剂与作为有效成分使用的低分子的抗肿瘤性化合物相比，抗肿瘤效果得到增强。

这些抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体是该抗肿瘤剂的羟基与该嵌段共聚物的侧链羧酸利用酯键结合而成的高分子化抗肿瘤剂。这些高分子化抗肿瘤剂是在给药至生物体内时该酯键以一定速度断裂而使抗肿瘤剂游离、由此发挥出抗肿瘤活性作用的前药。

另外，这些抗肿瘤剂所结合的嵌段共聚物具有下述物性：在结合有该抗肿瘤剂的嵌段区域为疏水性的情况下，在水溶液中该抗肿瘤剂结合区域显示出基于疏水性相互作用的缔合性，由两个以上的该嵌段共聚物彼此形成缔合性凝聚物。

该缔合性凝聚物可以通过利用激光等的光散射测定而测定出缔合性凝聚物的物性。即，可以将光散射强度作为测定值来规定缔合性凝聚物的物性。

这些高分子化抗肿瘤剂在生物体内以纳米颗粒的形式行动，发挥如上所述的药代动力学，以高浓度分布于肿瘤组织中，在此处使抗肿瘤剂游离，由此发挥高的抗肿瘤效果。因此，对于这些高分子化抗肿瘤剂来说，纳米颗粒化的物性是用于发挥其性能的重要因素。

药剂-高分子结合药品是通过基于高分子载体的分子量的药代动力学、以及通过将结合药剂以活性体形式缓慢地释放而实现高药理活性和副作用减少的药品。因此，这样的药剂-高分子结合药品需要制成在以制剂形式保存的状态下高分子载体的分子量变化少、即抑制了低分子化的保存稳定性优异的制剂。