[发明专利]生物可降解输尿管支架、其方法及用途

说明书

本公开涉及包含抗癌药物的生物可降解输尿管支架，并且涉及可用于确保通道的通畅性的药物中使用的组合物，通道即哺乳动物输尿管，例如尿结石、瘤形成或外科手术阻塞的输尿管。本公开中公开的生物可降解输尿管支架(BUS)出乎意料地允许适当释放抗癌药物，因此延长了治疗的持续时间并提高了治疗的效果。

技术领域

本公开涉及包含抗癌药物的生物可降解输尿管支架，以及涉及在可用于确保通道(即哺乳动物输尿管，例如尿结石、瘤形成或外科手术阻塞的输尿管)的通畅性的药物中使用的组合物。

背景技术

上尿路尿路上皮癌(UTUC)占尿路上皮癌的5-10％，并且是一种尚未作为膀胱癌而进行广泛研究的疾病。为了避免常规治疗的问题，例如由于药物保留不良而需要频繁的药物滴注，我们开发了一种生物可降解输尿管支架(BUS)，通过超临界流体CO₂(scCO₂)浸渍有最常用的抗癌药物，即紫杉醇、表柔比星、阿霉素和吉西他滨。在人工尿液(AUS)中测量来自药物洗脱支架的抗癌治疗剂的释放动力学。体外释放显示对于四种抗癌药物而言，在第一个72小时中释放更快，在此之后达到稳定水平，并且最终支架在9天后降解。关于由scCO₂浸渍的药物的量，吉西他滨显示最高的负荷量(19.57μg_药物/mg_聚合物::2％负荷的)，而针对紫杉醇获得最低量(0.067μg_药物/mg_聚合物:0.01％负荷的)。将癌细胞系(T24)暴露于每种药物的分级浓度(0.01至2000ng/ml)持续4和72小时以确定细胞对每种药物的敏感性(IC₅₀)。抗癌生物可降解输尿管支架与T24和HUVEC细胞系的直接和间接接触研究证实了用所测试的四种抗癌药物浸渍的BUS的抗肿瘤作用，在72小时后降低T24细胞系的活力约75％，并且出现对HUVEC细胞的最小细胞毒作用。

上尿路尿路上皮癌(UTUC)可位于下尿路(膀胱和尿道)或上尿路(肾盂和输尿管)尿路(Babjuk et al.,2013)。UTUC是具有侵袭性的泌尿道癌症，具有多灶性、局部复发和转移的倾向(Audenet et al.,2013b)。与膀胱癌相比，它们并不常见，但60％的UTUC在诊断时是侵袭性的。尿路上皮癌(UC)是第四种最常见的肿瘤类型(Munoz and Ellison,2000)。可用的治疗分为两类：保肾手术和应用辅助局部试剂如卡介苗(BCG)疫苗、丝裂霉素C或其他抗癌药物；并且，在大多数情况下，进行根治性肾切除术，然后进行化疗。UTUC是尿路上皮肿瘤，因此预期诸如紫杉醇、阿霉素和吉西他滨的药物具有与在膀胱癌中使用相似的治疗功效(Audenet et al.,2013b；Hellenthal et al.,2009)。一些研究检查了化疗对UTUC的作用，并且基于抗癌药物的辅助化疗似乎存在总体存活和无病生存益处(Hellenthal etal.,2009)。

在不同的研究中已经报道了诸如紫杉醇、丝裂霉素C、阿霉素和吉西他滨的药物作为可以掺入聚合物材料中以便在泌尿道中获得膀胱内药物递送(IDD)系统的药物(Hadaschik et al.,2008；Lu et al.,2015a；Papadopouloset al.,2015)。对于膀胱内化疗，与亲水性药物相比，疏水性抗癌药物提供了通过尿路上皮具有优异渗透性的独特益处(Audenet et al.,2013a；Lu et al.,2015b)。Lifshitz等人探索了一种创新想法。(MitoGel^TM)是使用具有丝裂霉素的水凝胶，其在体温下固化并且可以提供治疗剂的延长保留和缓慢、持续的释放(D.et al.,2014)。