[发明专利]非对映异构体纯的替诺福韦艾拉酚胺或其盐的制备方法

权利要求书

1.一种用于制备非对映异构体富集的式7的氯化物的方法，所述氯化物作为合成式1a的替诺福韦艾拉酚胺的中间体，

所述方法基于式8的化合物(Ph-PMPA)与适合的氯化试剂且在适合的溶剂或溶剂混合物中的反应

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述氯化试剂为COCl₂、SOCl₂、PCl₅或POCl₃，任选地结合干燥气态氯化氢或结合氯化氢于非质子溶剂中的溶液。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于SOCl₂用作氯化试剂。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应在极性非质子溶剂或非极性溶剂或它们的混合物中进行。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述极性非质子溶剂选自羧酸酯类，其为MeOAc、EtOAc、nPrOAc、iPrOAc或nBuOAc，且所述非极性溶剂选自取代的和未取代的脂肪族或芳族烃类，其为环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯异构体、1,3,5-三甲基苯、α,α,α-三氟甲苯、氯苯或苄腈。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于使用来自羧酸酯类的极性非质子溶剂，所述羧酸酯类为MeOAc、EtOAc、nPrOAc、iPrOAc或nBuOAc。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为EtOAc、nBuOAc或iPrOAc。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为iPrOAc。

9.根据权利要求1至8所述的制备方法，其特征在于式7化合物的非对映异构体富集为有利于式7a的Rp非对映异构体的d.e.1％-100％

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于式7化合物的非对映异构体富集为有利于式7a的Rp非对映异构体的d.e.1％-100％，优选有利于式7a的Rp非对映异构体的d.e.60％-80％。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于混合溶剂由其中式7化合物部分可溶，即0mg/ml<溶解度≤10mg/ml的极性或非极性溶剂S1，和其中式7化合物非常可溶，即10≥xmg/ml的极性非质子溶剂S2的混合物组成。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述溶剂S1是选自下述组中的极性非质子溶剂：羧酸酯，所述羧酸酯为MeOAc、EtOAc、nPrOAc、iPrOAc、nBuOAc及其他；或所述溶剂S1是选自下述组中的非极性溶剂：取代的和未取代的脂肪族或芳族烃，例如环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯异构体、1,3,5-三甲基苯、α,α,α-三氟甲苯、氯苯或苄腈。

13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述溶剂S2是选自下述组中的极性非质子溶剂：二甲基砜、乙腈、丙腈、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和N,N′-二甲基丙烯基脲，优选环丁砜。

14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述溶剂S1为iPrOAc。

15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述溶剂S2为环丁砜。

16.根据权利要求11至15所述的制备方法，其特征在于所述溶剂S2与S1的体积之比的范围为0≤S1:S2≤1，优选0.01≤S1:S2≤0.20。