[发明专利]药物制剂

说明书

本发明涉及包含抗体或其抗原结合片段、环糊精和甲硫氨酸的液体药物制剂。另外，其涉及通过添加甲硫氨酸和环糊精来减少液体药物制剂中抗体或其抗原结合片段的沉淀的方法。具体地，液体药物制剂包含抗硬骨素抗体、羟基丙基‑γ环糊精和甲硫氨酸，并且可以用于治疗与低骨形成、低骨矿物质密度、低骨矿物质含量、低骨量、骨质量低、骨强度低中的至少一种相关的骨病症，尤其适用于治疗骨质疏松症。此外，本发明还涉及减轻哺乳动物受试者的注射部位处的炎症的方法，其包括施用治疗有效量的包含抗体或其抗原结合片段、环糊精和甲硫氨酸的液体药物制剂。

发明领域

本发明属于药物制剂领域。更具体地，其涉及包含抗体、环糊精和甲硫氨酸的药物制剂。

发明背景

抗体是大而复杂的分子，并且当以高浓度储存一段时间时固有地呈现化学和物理不稳定性。典型的化学不稳定性可导致脱酰胺、水解、氧化、β-消除或二硫键交换。物理不稳定性可导致变性、聚集或沉淀。

抗体可被配制成冷冻干燥的，即冻干形式，用于在施用前不久在溶剂中重建。冷冻干燥的抗体制剂往往比液体水基制剂更稳定，因为水是反应物或促进反应物的转移，因此对化学降解和蛋白质不稳定性至关重要。尽管不太稳定，但最近人们开始关注抗体的液体制剂。与冷冻干燥的制剂相比，这些制剂可被患者和保健专业人员更容易和更方便地处理和施用。液体制剂不需要重建，并且可用最少的制备而施用。然而，在液体制剂中稳定蛋白质以避免或最小化聚集、沉淀或降解仍然具有特别的挑战性。随着不溶性物质或沉淀物的形成，聚集是一个特别的问题。这可导致各种问题。首先，聚集体形成可导致抗体活性减小或不再具有活性；聚集物可在施用后引起不希望的和意外的免疫反应，最后聚集物可妨碍药物制剂的适当施用，例如，通过阻塞注射器或泵。这些问题在用于皮下施用的液体制剂(其中抗体以高浓度存在于比静脉内输注小得多的体积中)中甚至更加明显。

防止聚集的典型策略是向抗体制剂中添加稳定剂。常用的稳定剂包括糖、盐、游离氨基酸、多元醇、聚乙二醇(PEG)和其他聚合物，诸如可以减少蛋白质间相互作用的聚山梨醇酯或泊洛沙姆。

环糊精(有时称为环状直链淀粉)是由在环中结合在一起的糖分子(环状低聚糖)组成的化合物家族。环糊精通过酶促转化由淀粉产生。它们被认为是安全的并且广泛用于食品、药物递送和化学工业，以及农业和环境工程。环糊精由5个或更多个1->4连接的α-D-吡喃葡萄糖苷单元组成，如在直链淀粉中。典型的环糊精在一个环中含有6个(α-环糊精)、7个(β-环糊精)或8个(γ-环糊精)葡萄糖单体单元，从而形成锥形形状，其中内部是疏水性的并且外部是亲水性的。疏水空腔提供了可将非极性化合物例如非极性氨基酸包含在其中并形成复合物的环境。