[发明专利]PD-1抗体与IDO抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途

说明书

本发明公开了PD‑1抗体或其抗原结合片段与IDO抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及PD-1抗体或其抗原结合片段与IDO抑制剂化合物(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇联合在制备抗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

吲哚胺-吡咯-2，3-双加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2，3-dioxygenase，IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用。IDO与干扰素(interferon，IFN)、白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。

IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，专利申请PCT/CN2016/079054(申请日2016.04.12，公开号WO2016169421A1)中提供了一种结构新型的高效低毒的选择性IDO抑制剂化合物，具有优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性，其化学名为(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，结构如下式(I)所示

程序性死亡分子1(programmed death-l，PD-l)是1992年发现的表达在T细胞表面的一个蛋白受体，参与到细胞的凋亡过程之中。PD-1属于CD28家族，与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T Iymphocyte antigen 4，CTLA-4)具有23％的氨基酸同源性，但其表达却与CTLA不同，主要表达在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上。PD-1有两个配体，分别为PD-L1和PD-L2。PD-L1的主要表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell，DC)上，在活化后细胞上的表达能够进行上调。而PD-L2的表达相对较局限，主要表达在抗原呈递细胞上，如活化的巨噬细胞和树突状细胞。新的研究发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、肾癌、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到高PD-L1蛋白的表达，且PD-L1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。由于PD-L1作为第二信号通路抑制T细胞增殖的作用，PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，所以阻断PD-L1/PD-1之间结合成为了肿瘤免疫治疗领域一个非常有潜力的新兴靶点。专利申请WO2015085847(公开日2015.06.18)中公开了一种高亲和力、高选择性、高生物活性的PD-1抗体。

传统的抗癌治疗(手术、放疗和化疗)与之前相比已取得了一定的临床治疗效果，但由于治疗方法的局限性，一直不能实现患者肿瘤的治愈和生存期的延长。在治疗局部癌症方面，放疗是有效的，但治疗扩散性癌症时常常是治标不治本。在这些病例中，化疗依然是治疗的选择方案，但是化疗对机体正常组织的严重毒性作用也常常限制了它的临床应用。