[发明专利]在制造蛋白质期间连续灭活病毒的方法

权利要求书

1.一种在制造蛋白质期间连续灭活病毒的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)以单一预定体积比合并：

(a)包含蛋白质的组合物，和

(b)包含病毒灭活试剂的组合物，以获得

(c)具有用于病毒的灭活的预定性质的处理组合物；

(2)转移所述处理组合物到处理容器中；

(3)在预定条件下在所述处理容器中孵育所述处理组合物；以及

(4)使所述处理组合物进行处理后加工操作；

其中：

(i)选择所述单一预定体积比以确保在所述包含蛋白质的组合物中的所述蛋白质的预测的浓度范围内保持所述处理组合物的所述预定性质；以及

(ii)步骤(1)-(3)如下进行：(a)连续地并且(b)无反馈控制地进行，所述反馈控制通过所述体积比的调节或所述处理组合物的转走而实施，

其中所述预定性质包括在3.0至3.8之间的pH，

其中所述包含病毒灭活试剂的组合物具有通过公式1和支持公式2和3确定的pH：

公式1：

公式2：

公式3：

2.权利要求1的方法，其中所述包含病毒灭活试剂的组合物至所述包含蛋白质的组合物的恒定％v/v的添加被限定在目标pH+/-0.1pH的上限和下限的pH范围内。

3.权利要求1或2的方法，其中所述病毒灭活试剂包括以下中的至少一种：

(a)具有pKa在2.3至4.2之间的可滴定基团并且不具有pKa在4.2至8.5之间的另一可滴定基团的酸；或

(b)乙酸。

4.权利要求1或2的方法，其中：

所述病毒灭活试剂是具有pKa在2.3至4.2之间的可滴定基团并且不具有pKa在4.2至8.5之间的另一可滴定基团的酸，其选自具有pKa在2.3至4.2之间的可滴定基团并且不具有pKa在4.2至8.5之间的另一可滴定基团的有机酸；并且

所述预定性质包括在3.0至3.8之间的pH。

5.权利要求4的方法，其中所述有机酸选自乳酸、甲酸、抗坏血酸、甘氨酸。

6.权利要求4的方法，其中所述预定性质包括在3.3至3.7之间的pH。

7.权利要求4的方法，其中所述预定性质包括在3.4至3.6之间的pH。

8.权利要求1或2的方法，其中：

所述病毒灭活试剂是乙酸；以及

所述预定性质包括在3.0至3.8之间的pH。

9.权利要求8的方法，其中所述预定性质包括在3.3至3.7之间的pH。

10.权利要求8的方法，其中所述预定性质包括在3.4至3.6之间的pH。

11.权利要求1或2的方法，其中所述预定条件足以在步骤(3)期间通过所述病毒灭活试剂以至少1×10¹的系数使所述处理组合物中的病毒灭活。

12.权利要求1或2的方法，其中所述预定条件包括在17℃至40℃之间的预定温度和所述处理组合物通过所述处理容器的预定流速，所述预定流速是0.3至3乘以所述处理容器内部体积/小时。

13.权利要求12的方法，其中所述处理容器的内部体积足够大以确保不超过百万分之一的所述处理组合物具有的在所述处理容器中的停留时间比在步骤(3)期间通过所述病毒灭活试剂以至少1×10¹的系数使所述处理组合物中的病毒灭活所需的持续时间短。

14.权利要求1或2的方法，其中步骤(1)-(3)连续实施至少一小时。