[发明专利]包含针对白介素2的超级激动剂抗体和检查点阻断剂的组合疗法

说明书

本发明涉及包含人白介素2(hIL‑2)特异性单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段和免疫检查点抑制剂的组合药物，所述人白介素2(hIL‑2)特异性单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段与hIL‑2的结合抑制hIL‑2与CD25的结合。hIL‑2抗体可以不与或者与重组hIL‑2一同给予，并且特征在于任何以下参数：mAb的可变链包含氨基酸序列SEQ ID NO 005或SEQ ID NO 006；所述与hIL‑2的结合特征在于解离常数(K_D)≤7.5nmol/L；所述与hIL‑2的结合特征在于解离速率(K_off)≤1×10^‑4s^‑1和/或所述抗体对鼠类IL‑2展现出不可测定的交叉反应性。

恶性黑色素瘤是一种常见的癌症类型。转移性黑色素瘤的5年存活率约为15％，目前可用的治疗策略几乎没有改善。

白介素2(IL-2)是一种细胞因子，能够有效地刺激针对转移性肿瘤的细胞毒性淋巴细胞。然而，IL-2还刺激所谓的CD25⁺CD4⁺调节性T细胞(Treg细胞)，该T细胞对于预防自身免疫疾病至关重要。Treg细胞可显著抑制细胞毒性淋巴细胞的抗肿瘤反应，从而拮抗IL-2的有益抗肿瘤作用。IL-2在实现临床抗肿瘤反应所需的剂量下可以发挥毒性副作用。

标准IL-2免疫疗法已用于转移性黑色素瘤和转移性肾细胞癌的免疫疗法。虽然以高剂量给予的IL-2已显示约17％的客观响应率和在约6％至9％患者中的完全消退，但在这些剂量下给予的IL-2经常引起毒性副作用。

本发明人先前的工作提供了人白介素2(hIL-2)特异性单克隆抗体(mAb)，其抑制hIL-2与CD25的结合并有效刺激细胞毒性细胞，但不刺激Treg细胞。在随后的工作中，发明人试图通过与免疫调节方法组合来进一步改善该抗体的潜力。

本发明所基于的问题是基于能够识别和结合人IL-2的特定表位的抗人IL-2单克隆抗体来改善现有疗法，从而能够刺激细胞毒性T细胞，但不刺激Treg细胞。该问题通过独立权利要求的主题解决。

术语和定义

在本说明书上下文中“同一性”是单个定量参数，其表示按位置的序列比较的结果。序列比较的方法是本领域已知的；一个实例是公开可用的BLAST算法。用于氨基酸序列比较的一个实例是使用默认设置的BLASTP算法，例如：期望阈值：10；字大小：3；查询范围中的最大匹配：0；矩阵：BLOSUM62；空位得分：存在11，扩展1；组成调整：条件性组成分数矩阵调整。用于核酸序列比较的一个这样的实例是使用默认设置的BLASTN算法：期望阈值：10；字大小：28；查询范围中的最大匹配：0；匹配/不匹配分数：1.-2；空位得分：线性。

在本说明书的上下文中，术语“抗体”以其在细胞生物学和免疫学领域中已知的含义使用；它指完整抗体、任何其抗原结合片段或单链、以及相关或衍生的构建体。完整抗体是包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(V_H)和重链恒定区(C_H)组成。重链恒定区由三个结构域C_H1、C_H2和C_H3组成。每条轻链由轻链可变区(本文中缩写为V_L)和轻链恒定区(C_L)组成。轻链恒定区由一个结构域C_L组成。V_H和V_L区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，散布有称为框架区(FR)的更保守的区域。每个V_H和V_L由从氨基末端至羧基末端以下列顺序排列的三个CDR和四个FR组成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白结合宿主组织或因子，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分。