[发明专利]用于治疗急性肾衰竭的安贝生坦

说明书

本发明提供了用于治疗和预防与肾血管收缩相关的急性肾衰竭的安贝生坦和其制剂。

对相关申请的交叉引用

不适用。

技术领域

本发明涉及与肾血管收缩相关的急性肾衰竭的治疗、预防以及相关的治疗性和预防性制剂。本发明进一步涉及鉴定由于血管收缩所引起的肾功能减退以及适用于这样的鉴定的制剂。

背景技术

急性肾衰竭是一种危及生命的病况，其在肾脏突然不能过滤来自血液中的废物时发生。这种病况也被称为急性肾衰竭或急性肾损伤，其可能在几小时或甚至几天内发生。最常见的是，它会影响已经住院治疗的人，特别是病危的人。参见例如梅奥诊所(MayoClinic)关于肾衰竭的报道(http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/kidney-failure/basics/definition/con-20024029)。

急性肾衰竭的各种体征和症状包括尿排出量减少，尽管偶尔尿排出量保持正常；体液潴留，这会引起腿部、踝关节或脚部肿胀；嗜睡；呼吸急促；疲劳；精神混乱；恶心；在严重情况下癫痫发作或昏迷；以及胸痛或压迫感。然而，一些患者没有体征或症状并且这种病况是经由出于其它原因而进行的实验室检查所检测到的。无论可能表现的具体症状如何，急性肾衰竭的死亡率已经估计高达50％或更高。

急性肾衰竭可能由于患有病况而发生，所述病况在肾脏遭受直接损伤时或在作为肾脏的排泄管的输尿管被堵塞时减慢流向肾脏的血流。它还由如下病况所引起，所述病况严重增加肾血管阻力，从而导致肾血流不足，这继发于内皮素(ET)的增加，其中肾血管收缩导致流向肾脏的血流的显著减少。

内皮素是存在于血浆中的天然存在的肽。它具有两种已知的受体，即内皮素A受体(ETR-A)和内皮素B受体(ETR-B)。ETR-A能够介导血管张力的增加并且通常存在于血管中的平滑肌组织中。内皮素与ETR-A结合会引起血管收缩。ETR-B在血管张力以及介导血管舒张中起作用。此外，内皮素B受体存在于肾小管和集合管中并且参与利尿。ETR-B还充当内皮素的清除受体。

与由内皮素所引起的肾血管收缩相关的急性肾衰竭的类型包括例如肝肾障碍，如肝肾综合征(HRS)、难治性腹水以及稀释性低钠血症。与由内皮素所引起的肾血管收缩相关的其它病症包括例如移植肾功能延迟恢复(DGF)、钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性(CNI)、造影剂诱发的急性肾损伤(CIAKI)、心肾综合征(CS)以及心脏手术后急性肾损伤(AKICS)。

肝肾障碍指的是特征在于患有肝衰竭(例如伴有或不伴有腹水的肝硬化、急性肝衰竭等)的受试者中存在肾功能不全的病况。这样的肝肾障碍包括HRS、难治性腹水以及稀释性低钠血症。HRS是具有高死亡率(I型HRS在2周内的死亡率高达50％)的疾病，并且存活概率是非常低的。肝肾障碍发生在患有晚期肝病并且一般没有先前肾病病史的患者中并且特征在于极度肾血管收缩。值得注意的临床特征是快速进行性肾衰竭，其是常规治疗，如使用液体复苏和/或使用利尿剂难治的。没有可用于这种病况的特异性的有效治疗。在这些情况下，一般考虑肝移植，并且肝功能的恢复随后可以纠正并且改善肾功能。然而，在一些情况下，同时进行肝脏和肾脏的移植，这是因为一般难以评估肾衰竭是否是功能性的(即可逆的并且继发于由肝衰竭诱发的肾血管收缩)。如果肾衰竭在性质上不是功能性的，那么同时进行肝脏和肾脏移植是优选的。难治性腹水和稀释性低钠血症是在患有晚期肝病的患者中所观测到的肾脏并发症，它们的特征在于强烈的肾血管收缩并且继发于肾脏对钠和水的强烈重吸收。难治性腹水的主要临床特征是不能使用利尿剂或利尿剂在治疗复发性腹水方面的功效降低，这导致经常需要穿刺术。稀释性低钠血症是一种代谢异常，其特征在于增加的水潴留和稀释状态，从而导致低血清钠浓度。