[发明专利]组合疗法

说明书

本发明提供了治疗认知或神经退行性疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的(1r,1’R,4R)‑4‑甲氧基‑5’’‑甲基‑6’‑[5‑(丙‑1‑炔‑1‑基)吡啶‑3‑基]‑3’H‑二螺[环己烷‑1,2’‑茚‑1’,2’’‑咪唑]‑4’’‑胺或其药学上可接受的盐(包括其樟脑磺酸盐)；与有效量的抗N3pGlu Aβ抗体的组合。

本发明涉及BACE抑制剂与抗N3pGlu Aβ抗体的组合，且涉及使用其来治疗特征在于淀粉样蛋白β (Abeta或Aβ)肽的沉积的疾病(诸如阿尔兹海默氏病(AD))的方法。

阿尔兹海默氏病是影响世界上数百万患者的破坏性神经退行性病症。鉴于当前在市场上批准的药剂仅提供给患者瞬时症状性益处，这显然不能满足治疗阿尔兹海默氏病的需求。阿尔兹海默氏病特征在于Aβ在脑中的生成、凝集和沉积。β-分泌酶(β位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶；BACE)的完全或部分抑制已显示在小鼠模型中对斑相关性和斑依赖性病理学具有显著效应。这表明，甚至Aβ肽水平的少量减少也可能导致斑负担和突触缺陷的长期显著降低，因此提供显著治疗益处，特别是在阿尔兹海默氏病的治疗中。

此外，特异性靶向N3pGlu Aβ的抗体已显示体内降低斑水平(美国专利申请公开号2013/0142806)。这些抗体在本文中称为“抗N3pGlu Aβ”。N3pGlu Aβ也称为N3pGlu Aβ、N3pE或Aβ_p3-42，是仅见于斑中的Aβ肽的截短形式。尽管N3pGlu Aβ肽是在脑中沉积的Aβ的次要组分，但研究已证明N3pGlu Aβ肽具有侵袭性聚集特性并在沉积级联中早期累积。

期望BACE抑制剂与结合N3pGlu Aβ肽的抗体的组合提供针对Aβ肽介导的病症(诸如阿尔兹海默氏病)的治疗，其可以比单独的任一种药物更有效。例如，与单独使用的每一药物相比，用这种组合的治疗可允许使用一种或两种药物的更低剂量，潜在地导致更低的副作用(或更短的一种或另一种疗法的持续时间)，同时维持效力。据信用N3pG抗体和BACE抑制剂靶向Aβ的沉积形式的去除将有利于预先存在的斑沉积物的吞噬细胞去除，同时通过抑制Aβ的生成而降低或预防Aβ的进一步沉积。

美国专利号8,415,483公开了具有BACE抑制活性的分子，且其进一步公开为可用于由Aβ肽引起的神经退行性疾病(例如阿尔兹海默型痴呆症)的治疗剂。标题为“CamsylateSalt”的美国专利申请公开号2014/0031379提供了美国专利号8,415,483的化合物之一的樟脑磺酸(camslate)盐。美国专利号8,278,334公开了治疗认知或神经退行性疾病的方法，其包括施用取代的环状胺BACE-1抑制剂与抗淀粉样蛋白抗体。此外，J. Neuroscience, 34(35)，第11621-11630页(2014)公开了BACE抑制剂和抗A β抗体Gentenerumab的组合治疗在APP_伦敦小鼠中增强淀粉样蛋白的减少。另外，R. DeMattos等人在2015 Alzheimer’sAssociation International Conference (7月18日至23日；摘要ID号6350)上公开了在衰老PDAPP转基因小鼠中用斑特异性Aβ抗体(N3pG)和BACE抑制剂的组合疗法的剂量反应和纵向效应的研究。

因此，本发明提供了治疗认知或神经退行性疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5’’-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2’’-咪唑]-4’’-胺的樟脑磺酸盐；与有效量的抗N3pGlu Aβ抗体的组合。(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5’’-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2’’-咪唑]-4’’-胺的樟脑磺酸盐(包括制备该化合物和其他化合物的方法)概述并公开于标题为“Camsylate Salt”的美国专利申请公开号2014/0031379中。