[发明专利]氘代氯胺酮衍生物

说明书

本公开提供式I和/或式II的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物的使用方法，其中D是氘并且每个氘的氘富集度不少于约10％。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月11日提交的美国临时专利申请号62/320,914的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文中。

技术领域

本公开提供式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物的使用方法：

其中D是氘；并且每个氘的氘富集度不少于约10％。

背景技术

氯胺酮是S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物。由于其具有身体和心理依赖的可能性以及其具有滥用的可能性，因此被列为列表III受控物质。在高剂量下，如和中，其可以用作全身麻醉剂。亚麻醉剂量(例如0.2mg/kg、0.5mg/kg)的氯胺酮已经被实验性地用于鼻内或静脉内(IV)治疗抑郁，特别用于治疗抗性抑郁的治疗。然而，不同于目前用于抑郁的治疗选择(如单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，IV和鼻内氯胺酮产生快速抗抑郁作用，在两小时内起作用并具有延长的作用。虽然氯胺酮是S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物，但是关于每种对映异构体的特定作用以及作用机制存在一些争议。

除治疗抑郁之外，正在探索将低剂量氯胺酮用于治疗瑞特综合征(Rettsyndrome)的人类研究。瑞特综合征(RTT)是一种罕见的脑灰质遗传性出生后神经障碍。

在口服施用时，氯胺酮通过N-去甲基化经历首过肝脏代谢，转化为活性代谢物N-去甲基氯胺酮，其通常被称为去甲氯胺酮。氯胺酮的消除半衰期估计为2-3小时，而去甲氯胺酮的消除半衰期为4小时。由于广泛的首过代谢产生不良的口服生物利用度，所以通常将氯胺酮胃肠外或鼻内施用。这两种施用途径对患者来说都是不方便的[Peltoniemi 2012,Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,111,325-332]。

已经在一定程度上研究了氯胺酮的口服施用(参见Blonk,European Journal ofPain,2010,14,466-472和Fanta,European Journal of Clinical Pharmacology,2015,71,441-447)。氯胺酮以由市售可注射制剂制备的口服溶液(1或10％氯胺酮的水溶液)形式施用。还报道了氯胺酮的固体剂型(Yanagihara,Biopharmaceutics&Drug Disposition,2003,24,37-43)，其在人体内的药代动力学类似于口服施用的糖浆制剂。此外，Salama等人,WO 2014020155和Chong 2009,Clinical Drug Investigation,29(5),317-324已经公开了氯胺酮的口服和舌下制剂。

因此，仍然需要更方便、有效、可控的口服氯胺酮和氯胺酮样产品，其模拟氯胺酮IV治疗如下病状的结果，如疼痛、抑郁、创伤性脑损伤、中风、癫痫、酒精依赖、瑞特病或阿尔茨海默氏病。

发明内容

本公开提供式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中D是氘，并且每个氘的氘富集度不少于约10％。

本公开还提供式II化合物：

其中D是氘；并且每个氘的氘富集度不少于约10％。

本公开提供如下组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐。还提供如下药物组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。