[发明专利]因子XA解毒剂的冻干制剂

权利要求书

1.一种冻干组合物，所述冻干组合物能够通过将水性制剂冻干而获得，其中：

所述水性制剂包含稳定剂、25 mM至110 mM的精氨酸、以及20 mg/mL至40 mg/mL的双链多肽，所述双链多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO. 8或SEQ ID NO. 9，其中所述多肽不能组装成凝血酶原酶复合物；

所述水性制剂具有7.5至8的pH值；

所述稳定剂为5.5%至7.5%的蔗糖(w/v)；并且

所述稳定剂与所述多肽的摩尔比是至少100。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述水性制剂包含40 mM至50 mM的精氨酸、5.5%至7.5%的蔗糖(w/v)、以及20 mg/mL的所述多肽。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述水性制剂包含90 mM至110 mM的精氨酸、5.5%至7.5%的蔗糖(w/v)、以及30 mg/mL至40 mg/mL的所述多肽。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述水性制剂不包含甘露糖醇。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述水性制剂不包含甘露糖醇并且包含40 mg/mL的所述多肽。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述多肽包含被修饰为与天然氨基酸不同的氨基酸残基。

7.如权利要求1所述的组合物，其中所述SEQ ID NO. 8的残基Asp29在Asp29处被修饰成(3R)-3-羟基Asp。

8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述多肽包含至少一个链内二硫键。

9.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂还包含表面活性剂和缓冲剂。

10.一种冻干组合物，所述冻干组合物能够通过将水性制剂冻干而获得，其中：

所述水性制剂包含45 mM的精氨酸、6%的蔗糖(w/v)、0%的甘露糖醇、以及20 mg/mL的双链多肽，所述双链多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO. 8或SEQ ID NO. 9，其中所述多肽不能组装成凝血酶原酶复合物；并且

所述水性制剂具有7.8的pH值。

11.一种冻干组合物，所述冻干组合物能够通过将水性制剂冻干而获得，其中：

所述水性制剂包含100 mM的精氨酸、6%的蔗糖(w/v)、0%的甘露糖醇、以及40 mg/mL的双链多肽，所述双链多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO. 8或SEQ ID NO. 9，其中所述多肽不能组装成凝血酶原酶复合物；并且

所述水性制剂具有7.8的pH值。

12.如权利要求11所述的组合物，其中与野生型fXa蛋白质相比，所述双链多肽具有对Gla结构域和活性位点的修饰，能够结合fXa抑制剂，但是不组装成凝血酶原酶复合物。

13.如权利要求10-12中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂还包含表面活性剂和缓冲剂。

14.通过将如权利要求1-13中任一项所述的组合物溶解在水性溶剂中所制备的溶液在制备用于在接受用因子Xa抑制剂进行的抗凝治疗的受试者中减少出血的药物中的应用。

15.如权利要求14所述的应用，其中所述因子Xa抑制剂是阿哌沙班、利伐沙班或贝曲西班。