[发明专利]一种吡啶酮类衍生物的制备方法及其中间体

说明书

本发明涉及一种吡啶酮类衍生物的制备方法及其中间体。具体地，本发明涉及一种由式(6)所示化合物制备得到式(II)所示吡啶酮类衍生物、其可药用盐的制备方法和制备过程中的中间体及其制备方法。

技术领域

本发明涉及一种吡啶酮类衍生物、其可药用盐的制备方法和制备过程中的中间体及其制备方法，该吡啶酮类衍生物、其可药用盐及含有该衍生物的药物组合物作为MEK抑制剂用于制备治疗癌症药物中的用途。

背景技术

丝/苏氨酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs，也称胞外信号调节激酶，ERKs)由酪氨酸激酶受体(如EGF受体)和/或G蛋白异源三聚体相关的细胞因子受体激活，可与多种由不同第二信使激起的胞内信号相互作用，磷酸化和调节各种酶及转录因子的活性(如NF-κB，Rsk90，磷脂酶A2，c-Myc，CREB，Ets-1，AP-1及c-jun等)。MEKs也称MAP激酶(MAPKK或Erk激酶)，属于双特异性激酶，可磷酸化MAPK(p44^MAPK(Erk1)及p42^MAPK(Erk2)的丝/苏氨酸残基和酪氨酸残基(Erk1磷酸化位点为T202和Y204，Erk2磷酸化位点为T183和Y185)，MEK家族包含五种基因：MEK1，MEK2，MEK3，MEK4和MEK5。MEKs的N-端为负调控区，C-端的催化区具有与Erks结合并激活Erks的功能，实验发现，敲除MEK1的调控区会导致MEK1和Erk固有活性的抑制。

针对MAPK信号通路，目前已有多个特异性抑制Raf和MEK活性的化合物处于临床和上市阶段。其中sorafenib(Bay43-9006)于2006年上市，属非特异性的丝/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包含Raf，MEK，VEGFR2/3，Flt-3，PDGFR，c-Kit等。B-Raf特异性抑制剂如dabrafenib(GSK2118436)和vemurafenib(PLX4032)显示良好的临床效果，但持续时间并不长久，同时，临床研究发现，接受PLX4032有效治疗的患者，其症状大部分复发，提示B-Raf抑制剂的长期治疗会导致患者产生获得性耐药性，对B-Raf抑制剂不再敏感。为克服患者的耐药性，临床上常将MEK抑制剂与B-Raf抑制剂联用。特异性抑制MEK1/2抑制剂Trametinib(GSK-1120212)由GSK公司开发，现已进入预注册阶段，其它MEK1/2抑制剂Selumetinib(AZD-6422)，Pimasertib hydrochloride(AS-703026)，TAK-733等已进入临床试验阶段，但这些MEK抑制剂并无公布其与Erk1或Erk2的相互作用数据。

目前公开了一系列的MEK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007096259、WO2010003022和WO2012162293等。

专利申请WO2015058589A1(公开日2015.04.30)中公开了一种结构新型的高效低毒的针对MAPKs信号通路的抑制剂，特别是CYP450抑制作用小、活性高、优异的抗肿瘤细胞增殖作用的MEK靶点抑制剂，结构如下式(II)所示：

WO2015058589A1(公开日2015.04.30)的实施例1和实施例31公开了化合物31的制备方法，总计十一步反应，具体反应如下所示：

该方法最终通过制备分离法纯化得到目标产物，产率为30.3％，该方法存在反应步数较多、反应时间较长、存在高温反应(第七步反应温度为230℃)、产率低等问题，不利于工业扩大生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种与现有技术完全不相同的制备式(II)所示化合物的方法，改变起始原料和中间体制备目标产物，通过缩短反应步骤、起始原料等反应物简单易购买、反应条件简单可控、避免高温反应、反应后处理方法简单等途径优化制备方法，提高产率、利于工业扩大生产。

本发明的技术方案如下：