[发明专利]配糖生物碱组合及其各种用途

说明书

本发明涉及诸如澳洲茄碱和澳洲茄边碱的配糖生物碱在治疗诸如皮肤癌的癌症中的用途，以及用于这种治疗的组合物。更具体地，本发明涉及提供配糖生物碱的改进的、基本上稳定的制剂，所述制剂使这些活性分子的降解最小化或降低。

发明领域

本发明涉及诸如澳洲茄碱和澳洲茄边碱的配糖生物碱在治疗诸如皮肤癌的癌症中的用途，以及用于这种治疗的组合物。更具体地，本发明涉及提供配糖生物碱的改进的、基本上稳定的制剂，所述制剂使这些活性分子的降解最小化或降低。

背景技术

细胞毒性化学疗法仍然是对抗癌症的主要治疗选择之一。然而，化学疗法的功效受以下事实限制：并非所有肿瘤都能以最佳方式响应。因此，使用现有药物的单模态化学疗法很少治愈。此外，当使用单一药剂时，经常出现耐药性肿瘤细胞。此外，大多数标准化学疗法作用于所有快速分裂的正常细胞和癌细胞并且最初被鉴定，因为它们通常通过称为不加选择的细胞毒性的过程杀死细胞。因此，标准化学疗法是不加选择的并且具有低安全性特征。

细胞凋亡是细胞死亡的一种形式，其中程序化事件顺序导致细胞的消除而不会将有害物质释放到周围区域中。细胞凋亡消除了老细胞、不必要的细胞和不健康的细胞。在人中每天大约有500亿个细胞经历细胞凋亡。对于每个正常细胞，都存在存活的时间和死亡的时间。当细胞凋亡不能正常工作时，应该消除的细胞可持续存在并变得永生，例如在癌症中。癌症可从身体中的任何部位开始。它开始于细胞失去控制并挤出正常细胞时。在癌细胞中，细胞凋亡的过程是不再存在的，但是细胞分裂是完整的，从而产生过量的癌细胞，所述癌细胞易于扩散至身体的其他部位(转移)。

诱导细胞凋亡的靶向疗法目前是许多抗癌药物开发的焦点。其他靶向疗法可包括通过胀亡(缺血性细胞死亡)和/或坏死导致细胞死亡的那些。

因此，寻求可诱导癌细胞的细胞死亡的单独或组合的物质来治疗癌症。

配糖生物碱是类固醇生物碱的缀合形式，其具有与生物碱部分结合的糖部分。糖部分可以是单糖、二糖、低聚糖或聚糖。已经观察到源自植物的某些配糖生物碱是有毒的或具有抗癌特性。

例如，澳洲茄次碱[(3β,22α,25R)-螺茄-5-烯-3-醇]是茄属植物型类固醇生物碱化合物，其具有在茄科中存在的C27胆甾烷骨架。澳洲茄次碱的化学结构式在下文示出。

澳洲茄碱[(22R,25R)-螺-5-烯-3β-基-α-L-吡喃鼠李糖基-(l-2gal)-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(l-3gal)-β-D-吡喃半乳糖]和澳洲茄边碱[(22R,25R)-螺-5-烯-3β-基-α-L-吡喃鼠李糖基-(l-2glu)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(l-4glu)-β-D-吡喃葡萄糖]是澳洲茄次碱的配糖生物碱缀合物衍生物并且由澳洲茄次碱鼠李糖苷(SR)组成。

澳洲茄碱是具有鼠李糖、葡萄糖和半乳糖部分的三糖苷缀合物。澳洲茄边碱也是一种三糖苷缀合物，但它有两个鼠李糖部分和一个葡萄糖部分。

在自然界中，澳洲茄次碱来源的配糖生物碱的糖(即，糖苷)部分可由单糖苷、二糖苷和三糖苷组成。已经在茄属植物Solanum Sodomaeum L.的果实中鉴定了这种天然存在的澳洲茄次碱来源的配糖生物碱的混合物，Solanum Sodomaeum L.是一种称为魔鬼苹果(Devil's Apple)的茄属植物物种。这种混合物已从魔鬼苹果的果实中提取并且一直被称为BEC。这种配糖生物碱混合物由33％为三糖苷类澳洲茄碱、33％为三糖苷澳洲茄边碱、34％为其相应的单糖苷和二糖苷(即澳洲茄次碱的单糖苷和二糖苷)组成。换句话说，所述混合物中的所有糖苷都含有相同的糖苷配基，澳洲茄次碱。已显示来自这种混合物的配糖生物碱针对动物的癌症和人的皮肤肿瘤具有活性。

SR配糖生物碱靶向一系列细胞癌细胞上的特异性突变型(改变的)蛋白质。