[发明专利]用于靶向CD30肿瘤的具有改善的治疗指数的抗体-缀合物以及用于改善抗体-缀合物的治疗指数的方法

权利要求书

1.包含通过接头L与靶分子D连接的抗体AB的抗体-缀合物，其可通过以下方式获得：

(i)在催化剂存在下使含有1-4个核心N-乙酰葡糖胺部分的糖蛋白与式S(F¹)_x-P的化合物接触，以获得式(24)的经修饰的抗体，其中S(F¹)_x为含有x个能够与官能团Q¹反应的官能团F¹的糖衍生物，x为1或2以及P为核苷单磷酸酯或核苷二磷酸酯，并且其中催化剂能够将S(F¹)_x部分转移至核心-GlcNAc部分：

其中S(F¹)_x和x如上所定义；AB代表抗体；GlcNAc为N-乙酰葡糖胺；Fuc为岩藻糖；b为0或1；以及y为1、2、3或4；以及

(ii)使经修饰的抗体与含有能够与官能团F¹反应的官能团Q¹的接头-缀合物和通过接头L²连接至Q¹的靶分子D反应，以获得抗体-缀合物，其中接头L包括S–Z³–L²以及其中Z³为由Q¹

与F¹之间的反应产生的连接基团，

其中抗体AB能够靶向表达CD30的肿瘤，靶分子D选自紫杉烷类、蒽环类抗生素、喜树碱、埃博霉素类、丝裂霉素C、考布他汀、长春花生物碱、美登木素生物碱、刺孢霉素和烯二炔类、多卡米星、微管溶素、毒伞肽、多拉司他汀和阿里他汀、吡咯并苯并二氮杂卓二聚体、吲哚并苯并二氮杂卓二聚体、放射性同位素、治疗性蛋白和肽、激酶抑制剂、MEK抑制剂、或KSP抑制剂；

其中接头L²包含式(1)的基团或其盐：

其中：

-a为0或1；以及

-R¹为氢或为另一个靶分子D，其中靶分子任选地通过间隔基部分与N连接。

2.包含通过接头L与靶分子D连接的抗体AB的抗体-缀合物，其可通过以下方式获得：

(i)在催化剂存在下使含有1-4个核心N-乙酰葡糖胺部分的糖蛋白与式S(F¹)_x-P的化合物接触，以获得式(24)的经修饰的抗体，其中S(F¹)_x为含有x个能够与官能团Q¹反应的官能团F¹的糖衍生物，x为1或2以及P为核苷单磷酸酯或核苷二磷酸酯，并且其中催化剂能够将S(F¹)_x部分转移至核心-GlcNAc部分：

其中S(F¹)_x和x如上所定义；AB代表抗体；GlcNAc为N-乙酰葡糖胺；Fuc为岩藻糖；b为0或1；以及y为1、2、3或4；以及

(ii)使经修饰的抗体与含有能够与官能团F¹反应的官能团Q¹的接头-缀合物和通过接头L²连接至Q¹的靶分子D反应，以获得抗体-缀合物，其中接头L包括S–Z³–L²以及其中Z³为由Q¹与F¹之间的反应产生的连接基团，

其中：

(I)AB＝布妥昔单抗，其中S(F¹)_x连接至与氨基酸N297连接的核心-GlcNAc，S(F¹)_x＝6-叠氮基-6-脱氧-N-乙酰半乳糖胺，Q¹为式(9q)，L²＝CH₂–O–C(O)–NH–S(O)₂–NH–(CH₂–CH₂–O)₂–CO–Val–Cit–PABC–，D＝MMAE；

(II)AB＝布妥昔单抗，其中S(F¹)_x连接至与氨基酸N297连接的核心-GlcNAc，S(F¹)_x＝6-叠氮基-6-脱氧-N-乙酰半乳糖胺，Q¹为式(9q)，L²＝CH₂–O–C(O)–NH–(CH₂)₃–CO–NH–S(O)₂–NH–(CH₂–CH₂–O)₂–CO–Val–Cit–PABC–，D＝MMAE；

(III)AB＝布妥昔单抗，其中S(F¹)_x连接至与氨基酸N297连接的核心-GlcNAc，S(F¹)_x＝6-叠氮基-6-脱氧-N-乙酰半乳糖胺，Q¹为式(9q)，L²＝CH₂–O–C(O)–NH–(CH₂–CH₂–O)₄–CO–Val–Cit–PABC–，D＝MMAE；

(IV)AB＝布妥昔单抗，其中S(F¹)_x连接至与氨基酸N297连接的核心-GlcNAc，S(F¹)_x＝6-叠氮基-6-脱氧-N-乙酰半乳糖胺，Q¹为式(9q)，L²＝CH₂–O–C(O)–NH–(CH₂–CH₂–O)₄–CO–N(CH₂–CH₂–O–CO–Val–Cit–PABC–D)₂，每次出现的D＝MMAE；

(V)AB＝布妥昔单抗，其中S(F¹)_x连接至与氨基酸N297连接的核心-GlcNAc，S(F¹)_x＝6-叠氮基-6-脱氧-N-乙酰半乳糖胺，Q¹为式(9q)，L²＝CH₂–O–C(O)–NH–S(O)₂–NH–(CH₂–CH₂–O)₂–CO–N(CH₂–CH₂–O–CO–Val–Cit–PABC–D)₂，每次出现的D＝MMAE；

(VI)AB＝伊妥木单抗，其中S(F¹)_x连接至与氨基酸N292连接的核心-GlcNAc，S(F¹)_x＝6-叠氮基-6-脱氧-N-乙酰半乳糖胺，Q¹为式(9q)，L²＝CH₂–O–C(O)–NH–(CH₂–CH₂–O)₄–CO–Val–Cit–PABC–，D＝MMAE；或

(VII)AB＝伊妥木单抗，其中S(F¹)_x连接至与氨基酸N297连接的核心-GlcNAc，S(F¹)_x＝6-叠氮基-6-脱氧-N-乙酰半乳糖胺，Q¹为式(9q)，L²＝–CH₂–O–C(O)–NH–S(O)₂–NH–(CH₂–CH₂–O)₂–CO–Val–Cit–PABC–，D＝MMAD；

其中(9q)具有以下结构：