[发明专利]胆汁淤积性和纤维化疾病的治疗方法

说明书

本发明涉及用于治疗纤维化疾病的活性成分的协同组合。

技术领域

本发明涉及医学领域，具体来说涉及胆汁淤积性或纤维化疾病的治疗。

背景技术

细胞外基质的异常且夸张的沉积是所有纤维化疾病(包括肝、肺、肾或心脏纤维化)的标志。在治疗纤维化疾病时，受影响的器官范围、纤维化过程的进行性本质、受影响人群的庞大数量和有效治疗的缺乏造成了巨大挑战。

在为纤维化疾病的治疗提出新的治疗策略的尝试中，本发明人发现2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨甲酰基]苯基]乙酸酯(硝唑尼特——NTZ)这种合成的抗原生动物剂或其氘化衍生物或其活性代谢物2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺(替唑尼特，被称为TZ)与他汀类药物相组合，显示出协同的抗纤维化活性。此外，在肝损伤模型中NTZ与他汀类药物的组合的评估，揭示出它降低循环胆汁酸浓度的能力，从而反映了这种组合治疗胆汁淤积性(例如PBC和PSC)和纤维化疾病两者的协同潜力。

首次描述于1975年(Rossignol和Cavier，1975)的NTZ对厌氧原生动物、蠕虫和广谱的微生物(包括厌氧和好氧细菌两者)显示出高度有效(Rossignol和Maisonneuve，1984；Dubreuil,Houcke等，1996；Megraudd,Occhialini等，1998；Fox和Saravolatz，2005；Pankuch和Appelbaum，2006；Finegold,Molitoris等，2009)。它首先在人类中被研究用于肠道绦虫的治疗(Rossignol和Maisonneuve，1984)，并且现在在美国被批准(Romark laboratories)用于治疗由原生动物寄生虫Crystosporidium parvum和肠贾第虫(Giardia intestinalis)引起的腹泻。在拉丁美洲和印度，NTZ也已被广泛商业化，在那里它被指示用于治疗广谱的肠内寄生虫感染(Hemphill，Mueller等，2006)。提出的NTZ发挥其抗寄生虫活性的作用机制是通过抑制厌氧代谢所必需的丙酮酸：铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR)依赖性电子传递反应(Hoffman,Sisson等，2007)。NTZ对不具有PFOR的同源物的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)也表现出活性，从而提出了可选的作用机制。事实上，作者显示，NTZ也可充当破坏膜电位和生物体内pH稳态的解偶联剂(de Carvalho,Darby等，2011)。

NTZ的药理效应不限于它的抗寄生虫或抗细菌活性，并且近年中，几项研究揭示出NTZ也可提供抗病毒活性(Di Santo和Ehrisman，2014；Rossignol，2014)。NTZ通过多种多样的方式干扰病毒复制，包括阻断红细胞凝集素(流感)或VP7(轮状病毒)蛋白的成熟或激活参与先天性免疫应答的蛋白质PKR(对于综述，参见(Rossignol，2014))。也已显示，NTZ通过干扰关键的代谢和促死亡信号转导途径而具有广泛的抗癌性质(Di Santo和Ehrisman，2014)。

他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂)通常作为用于治疗高胆固醇血症并用于预防心血管疾病的药物被开出。