[发明专利]用于治疗血友病A的基因疗法在审
| 申请号： | 201780023787.5 | 申请日： | 2017-04-13 |
| 公开（公告）号： | CN109562191A | 公开（公告）日： | 2019-04-02 |
| 发明（设计）人： | L.王;J.M.威尔逊;J.A.西德拉恩 | 申请（专利权）人： | 宾夕法尼亚州大学信托人 |
| 主分类号： | A61K48/00 | 分类号： | A61K48/00;C12N15/86;C07K14/755 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 黄登高;罗文锋 |
| 地址： | 美国宾夕*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 血友病A 重组腺相关病毒 转甲状腺素蛋白 人因子VIII 基因疗法 启动子 增强子 可用 治疗 驱动 | ||
1.一种可用作血友病A的肝脏定向治疗剂的重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包含AAV衣壳和包装在其中的载体基因组，所述载体基因组包含：
(a)AAV 5'反向末端重复(ITR)序列；
(b)转甲状腺素蛋白增强子(enTTR)；
(c)转甲状腺素蛋白(TTR)启动子；
(d)编码具有凝血功能的人因子VIII的编码序列；
(e)AAV 3'ITR。
2.根据权利要求1所述的rAAV，其中所述人因子VIII是B结构域缺失的因子VIII SQ，其长度为约1457个氨基酸残基。
3.根据权利要求1或2所述的rAAV，其中(d)的所述编码序列选自SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的rAAV，其中所述rAAV衣壳为hu37衣壳。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的rAAV，其中所述AAV5'ITR和/或AAV3'ITR来自AAV2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的rAAV，其中所述载体基因组还包含大小为约75bp的polyA。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的rAAV，其中所述载体基因组的大小为约5千碱基至约5.5千碱基。
8.一种适合向血友病A患者施用的水性悬浮液，所述悬浮液包含水性悬浮液体和约1×1012GC/mL至约1×1014GC/mL的可用作血友病A的肝脏定向治疗剂的重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV具有AAV衣壳并且具有包装在其中的载体基因组，所述载体基因组包含：
(a)AAV 5'反向末端重复(ITR)序列；
(b)转甲状腺素蛋白增强子(enTTR)；
(c)转甲状腺素蛋白(TTR)启动子；
(d)编码具有凝血功能的人因子VIII的编码序列；
(e)AAV 3'ITR。
9.根据权利要求8所述的悬浮液，其中所述悬浮液适合静脉内注射。
10.根据权利要求8或9所述的悬浮液，其中所述悬浮液还包含溶解在所述水性悬浮液体中的表面活性剂、防腐剂和/或缓冲液。
11.一种用根据权利要求1所述的rAAV治疗患有血友病A的患者的方法，其中所述rAAV为在水性悬浮液中约1×1012至约1×1014个基因组拷贝(GC)/kg进行递送，其中所述GC如基于oqPCR所确定的那样计算。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述rAAV在稍后的时间点再次施用。
13.根据权利要求1所述的rAAV，其中所述载体基因组包含SEQ ID NO:13的nt 1-5110。
14.根据权利要求13所述的rAAV，其中所述rAAV衣壳为hu37衣壳。
15.根据权利要求1所述的rAAV，其中
所述enTTR为SEQ ID NO:5；
所述TTR启动子为SEQ ID NO:7；
所述编码序列为SED ID NO:2。
16.根据权利要求15所述的rAAV，其中所述AAV 5'ITR为SEQ ID NO:11，并且所述AAV3'ITR为SEQ ID NO:12。
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