[发明专利]用于癌症免疫治疗的具有胸苷激酶缺失和具有或不具有人FLT3L或GM-CSF表达的复制型减毒痘苗病毒

权利要求书

1.一种治疗患有实体恶性肿瘤的受试者的组合物，包含以复制或灭活形式的缺失E3L的N末端Z-DNA结合结构域、缺失胸苷激酶且表达人Flt3L的重组痘苗病毒E3L∆83N-TK^--hFlt3L以及药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其还包含缺失E3L的N末端Z-DNA结合结构域且缺失胸苷激酶的重组痘苗病毒E3L∆83N-TK^-和/或缺失E3L的N末端Z-DNA结合结构域、缺失胸苷激酶且表达GM-CSF的重组痘苗病毒E3L∆83N-TK^--GM-CSF。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述病毒是热灭活的。

4.根据权利要求1或2所述的组合物，其还包含免疫检查点阻断剂。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述免疫检查点阻断剂包括CTLA-4、CD80、CD86、PD-1、PDL1、PDL2、LAG3、B7-H3、B7-H4、TIM3、ICOS、II DLBCL抑制剂、BTLA或其任何组合。

6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述免疫检查点阻断剂包括ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab、AMP-224、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB00107180或其任何组合。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物在制备用于治疗患有实体恶性肿瘤的受试者的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物用于递送至肿瘤细胞。

9.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物旨在通过肿瘤内、静脉内、腹膜内、颅内或通过局部注射和全身注射的组合施用。

10.根据权利要求7所述的用途，其中所述肿瘤是原发性或转移性黑素瘤、乳腺癌或结肠癌。

11.根据权利要求7所述的用途，其中所述病毒是热灭活的。

12.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物旨在以有效实现以下一种或多种目的的量进行施用：减小肿瘤的大小、根除肿瘤、抑制肿瘤的生长、抑制肿瘤的转移或转移性生长，其中肿瘤包括位于给药部位的肿瘤和/或位于给药部位和受试者体内其它部位的肿瘤。

13.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物旨在以局部递送至受试者的肿瘤细胞时以有效引发受试者针对肿瘤及其任何转移的免疫应答的量施用。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述免疫应答包括以下一种或多种：

肿瘤细胞的溶瘤作用和肿瘤抗原的释放；

肿瘤内和/或肿瘤引流淋巴结中细胞毒性 CD8+ T 细胞的增加；

通过诱导I型IFN诱导浸润所述肿瘤或在患者体内的偏远位置循环的树突状细胞成熟；

在受试者中诱导效应CD4+T细胞识别肿瘤内和/或肿瘤引流淋巴结中的肿瘤细胞；以及

在受试者的未注射肿瘤中CD103+树突细胞的增加。

15.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物旨在与包括手术、化学疗法、靶向疗法或放射的其他治疗方式组合使用。

16.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物还包含免疫检查点阻断剂。