[发明专利]用于评估肿瘤突变负荷的方法和系统

权利要求书

1.一种用于评估来自受试者的样品中的肿瘤突变负荷的系统，所述系统包括：

可操作地连接至存储器的至少一个处理器，当执行时，所述至少一个处理器被配置为：

(a)从所述样品中获取亚基因组间隔集合的核苷酸序列，其中所述亚基因组间隔集合来自预定的基因集合；以及

(b)确定所述肿瘤突变负荷的值，其中所述值是所述亚基因组间隔集合中一种或多种体细胞改变的数量的函数，其中所述一种或多种体细胞改变的数量排除：

(i)亚基因组间隔中的功能改变，其中所述功能改变是与参考序列相比，对细胞分裂、生长或存活具有影响的改变；以及

(ii)亚基因组间隔中的种系改变，

所述系统还包括通过以下表征所述样品中的变体：

a)获取：

i)序列覆盖度输入(SCI)，其对于多个选择的亚基因组间隔中的每一个包括在所述选择的亚基因组间隔处归一化的序列覆盖度的值，其中SCI是亚基因组间隔的读段数量和方法匹配的对照的读段数量的函数；

ii)SNP等位基因频率输入(SAFI)，其对于多个选择的种系SNP中的每一个包括所述样品中所述等位基因频率的值，其中SAFI至少部分地基于所述样品中次要或替代等位基因频率；以及

iii)变体等位基因频率输入(VAFI)，其包括所述样品中所述变体的等位基因频率；

b)获取作为SCI和SAFI的函数的以下值：

i)多个基因组区段中的每一个的基因组区段总拷贝数(C)；

ii)多个基因组区段中的每一个的基因组区段次要等位基因拷贝数(M)；以及

iii)样品纯度(p)，

其中C、M和p的值通过将全基因组拷贝数模型拟合至SCI和SAFI来获得；以及

c)获取：

突变类型g的值，其表示所述变体是体细胞的、亚克隆体细胞变体、种系的或不可辨识的，并且是VAFI、p、C和M的函数，

其中将所述全基因组拷贝数模型拟合至SCI包括使用以下方程式：

其中ψ是肿瘤倍性，

其中将所述全基因组拷贝数模型拟合至SAFI包括使用以下方程式：

其中AF是等位基因频率，

其中通过确定VAFI、p、C和M的值与体细胞/种系状态的模型的拟合来确定g，

其中通过以下来获取g值：

其中AF是等位基因频率，

其中

为0或接近0的g值表示所述变体是体细胞变体；

为1或接近1的g值表示所述变体是种系变体；

小于1但大于0的g值表示不能辨识的结果；并且

显著小于0的g值表示所述变体是亚克隆体细胞变体，

其中所述亚基因组间隔集合是编码亚基因组间隔集合，

其中所述预定的基因集合包括选自表1-4或图3A-4D的至少315个基因或基因产物。