[发明专利]9-氨基甲基取代的四环素类化合物的晶型及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及9‑氨基甲基取代的四环素类化合物的晶型及其制备方法，具体涉及式(1)所示的化合物晶型、式(1)所示的化合物晶型的制备方法及其晶型在制备治疗和/或预防四环素敏感菌和/或耐药菌引起的感染疾病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及9-氨基甲基取代的四环素类化合物的晶型及其制备方法，以及该化合物的晶型在制备治疗和/或预防四环素类药物敏感菌和/或耐药菌引起的疾病的药物中的应用。

背景技术

四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。

20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物——甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，而且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性。目前还没有可以口服的替加环素类药物上市。

另外，WO2013013505 A1中还公开了下述式(1)所示化合物，

其化学名称为(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4，7-双(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，该化合物的抗菌谱广，抗菌活性强。

WO2013013505 A1中还记载了式(1)所示化合物的制备方法，由此方法可以得到式(1)所示化合物的无定形(图13)，而无法得到的式(1)化合物的晶型。

发明内容

在式(1)所示的化合物的研究开发过程中，发现式(1)所示的化合物极易生成不稳定的溶剂化物，导致其纯度、含量以及稳定性不能令人满意。为了得到高纯度、高含量、稳定性好的晶型，本发明人对(1)所示化合物的晶型进行了悉心的研究，最终发现了式(1)所示化合物的晶型。

本发明目的在于提供式(1)所示化合物的晶型。

本发明目的还在于提供式(1)所示化合物的可药用的晶型。

本发明目的另外在于提供式(1)所示化合物的晶型的制备方法及其相互转化方法。

本发明的再一目的在于提供式(1)所示化合物的晶型在预防和/或治疗四环素类药物敏感菌和/或耐药菌引起的疾病的药物中的应用，其中所述四环素类药物敏感菌和/或耐药菌引起的疾病例如是感染、癌症、糖尿病和已经发现的可以用其他四环素类化合物治疗和/或预防的其他疾病。

本发明人对(1)所示化合物的晶型进行了悉心研究，结果发现：

(1)无定形

根据WO2013013505 A1记载的方法制备得到式(1)所示化合物的无定形，其XRPD图谱如图13所示。

式(1)所示的化合物的无定形含量低，不易纯化。如实施例1所述的工艺中，粗品经过柱层析的纯化，含量为84.8％，再次纯化后为87.7％，多次纯化后含量仍达不到制备药物的要求。

研究还发现，式(1)所示的化合物的无定形稳定性极差，如表1所示，高温60℃下14天含量下降了6.6％，高湿条件40℃/75％±5％RH下14天含量下降7.5％，而光照条件45001x±5001x下，14天含量下降了12.1％。式(1)所示的化合物的无定形其制备中的含量本身不高，在高温、高湿、光照条件下稳定性差，因此，式(1)所示的化合物的无定形不适合用于制备药物。